| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario recurrente resistente al platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the efficacy of the combination of intravenous administration of VB-111 and paclitaxel compared to placebo and paclitaxel in patients with platinum resistant ovarian cancer as measured by overall survival (OS).
- To examine the safety and tolerability of the combination of intravenous administration of VB-111 and paclitaxel compared to placebo and paclitaxel in patients with platinum resistant ovarian cancer |
-Evaluar la eficacia de la combinación de la administración intravenosa de VB-111 y paclitaxel frente a placebo y paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino determinada mediante la supervivencia global (SG).
- Examinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de la administración intravenosa de VB-111 y paclitaxel en comparación con placebo y paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
- Progression Free Survival (PFS) by RECIST 1.1
- Combined CA-125 (GCIG) and RECIST 1.1 objective response rate
- Objective response rate (ORR) by RECIST 1.1
- CA-125 objective response rate (GCIG) |
Evaluar:
- Supervivencia sin progresión (SSP) según RECIST 1.1
- Combinación de tasa de respuesta objetiva de CA-125 (GCIG) y RECIST 1.1
- Tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST 1.1
- Tasa de respuesta objetiva de CA-125 (GCIG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients who meet ALL of the following criteria will be considered for enrollment into this study:
1. Signed informed consent must be obtained prior to initiation of any study-specific procedures and treatment as confirmation of the patient’s awareness and willingness to comply with the study requirements.
2. Female patients ≥18 years of age.
3. Histologically confirmed epithelial ovarian cancer (including primary peritoneal and fallopian tube) and documented disease.
4. Patients must have platinum-resistant disease, defined as a CT confirmed progressive disease within 90 to 180 days from completion of a minimum of 4 platinum therapy cycles (the time should be calculated from the last administered dose of platinum therapy to the day of CT confirming progression), or a platinum-refractory disease defined as CT confirmed progression during platinum therapy or up to 90 days from the last administered dose of platinum therapy.
5. Patients must have disease that is measurable according to RECIST 1.1 and require chemotherapy treatment.
6. ECOG PS 0–1.
7. Adequate hematological functions:
a. ANC ≥ 1000/mm3
b. PLT ≥ 100,000/mm3
c. PT and PTT (seconds) < 1.2 X ULN.
Patients who are anticoagulated do not need to meet criteria for PT and PTT.
8. Patients must have no evidence of bowel involvement on CT, or clinical symptoms of bowel obstruction.
9. Patients must have a life expectancy of ≥12 weeks.
10. Patients who are of childbearing potential must agree to use two methods of reliable contraception simultaneously or to practice complete abstinence from heterosexual contact. One method must include a highly effective method such as an intrauterine device, hormonal (birth control pills injections or implants), tubal ligation or partner’s vasectomy and one can be an additional (barrier method such as a male condom, diaphragm or cervical cap or hormonal). Contraception/abstinence should be used prior to study entry, while receiving treatment and for 2 months after last study treatment administration. Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while she is participating in this study, she should inform her treating physician immediately. All patients of childbearing potential must have negative pregnancy test (using serum or urine) within 14 days prior to randomization. If the pregnancy test is positive, the patient must not receive investigational product and must not be enrolled in the study.
- A woman is considered not to be of childbearing potential if she is postmenopausal, defined by amenorrhea of > 12 months duration and age > 45 years, or has undergone hysterectomy and/or bilateral oophorectomy.
11. Patients who are known to carry a BRCA mutation may be enrolled only after failing a PARP inhibitor treatment, or being intolerant of, or ineligible for PARP inhibitor treatment |
Se considerará para la inclusión en el estudio a las pacientes que cumplan TODOS los siguientes criterios:
1. Formulario de consentimiento informado firmado antes de iniciar cualquier procedimiento y tratamiento específicos de estudio a modo de confirmación del conocimiento y la voluntad de la paciente de cumplir con los requisitos del estudio.
2. Mujeres ≥18 años de edad.
3. Cáncer de ovario epitelial histológicamente confirmado (incluidos peritoneal y de trompa de Falopio primarios) y enfermedad documentada.
4. Las pacientes deben tener enfermedad resistente al platino, definida como enfermedad progresiva confirmada mediante TC en los 90 a 180 días posteriores a la finalización de un mínimo de 4 ciclos de platino (el tiempo debe calcularse desde la última dosis de tratamiento con platino administrada hasta el día de confirmación de la progresión mediante TC) o una enfermedad resistente al platino definida como progresión confirmada por TC durante el tratamiento con platino o hasta 90 días después de la última dosis administrada de platino.
5. Las pacientes deben tener enfermedad medible según RECIST 1.1 y requieren tratamiento con quimioterapia.
6. EF del ECOG 0–1.
7. Funciones hematológicas suficientes:
a. RAN ≥1000/mm3
b. PLT ≥100 000/mm3
c. TP y TTP (segundos) <1,2 X LSN. Las pacientes que reciben anticoagulantes no necesitan cumplir los criterios de TP y TTP.
8. Las pacientes no deben presentar signos de afectación intestinal en la TC ni síntomas clínicos de obstrucción intestinal.
9. Las pacientes deben tener una esperanza de vida de ≥12 semanas.
10. Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos fiables de forma simultánea o practicar la abstinencia completa de contacto heterosexual. Uno debe ser un método altamente eficaz como dispositivo intrauterino, tratamiento hormonal (píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos), ligadura de trompas o vasectomía de la pareja y el otro un método adicional (método de barrera como preservativo masculino, diafragma o capuchón cervical o tratamiento hormonal). La anticoncepción/abstinencia debe utilizarse antes de la inclusión en el estudio, mientras se recibe tratamiento y durante 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. En caso de que una mujer se quede embarazada o sospeche que lo está mientras participe en este estudio, debe informar de inmediato al médico responsable del tratamiento. Todas las pacientes con capacidad de procrear deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (en suero u orina) en los 14 días anteriores a la aleatorización. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir el producto en investigación y no debe incluirse en el estudio.
• Se considera que una mujer no tiene capacidad de procrear si es posmenopáusica, definido como amenorrea de ≥12 meses de duración y edad ≥45 años, o si se ha sometido a histerectomía y/u ovariectomía bilateral.
11. Las pacientes que se sepa que tienen una mutación de BRCA solo pueden incluirse después de haber experimentado fracaso con un tratamiento inhibidor de PARP previo o ser intolerantes o inelegibles para un tratamiento con inhibidor de PARP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet ANY of the following criteria will be excluded from participation in this study:
1. Non-epithelial tumors (Carcino-sarcomas are excluded).
2. Ovarian tumors with low malignant potential (i.e. borderline tumors), clear cell carcinomas, grade 1 serous tumors or mucinous adenocarcinomas.
3. History of other clinically active malignancy within 5 years of enrollment, except for tumors with a negligible risk for metastasis or death, such as adequately controlled skin basal-cell carcinoma, adequately controlled, nonmetastatic squamous-cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ of the cervix or breast.
4. Previous ovarian cancer treatment with >5 anticancer regimens.
5. Patients who had evidence of disease progression during or up to 90 days from the first line of platinum based therapy.
6. Treatment with another anti-cancer therapy within 14 days of randomization; or current or recent treatment with another investigational drug within 30 days of day of randomization; or previous randomization to this study.
7. Patients who received anti-angiogenic therapy (including anti-angiogenic Tyrosine Kinase Inhibitors) within the previous 4 weeks prior to day of randomization.
8. Any prior radiotherapy to the pelvis or whole abdomen (vaginal brachytherapy is allowed).
9. Surgery (including open biopsy) within 4 weeks prior to day of randomization, or anticipation of the need for major surgery during study treatment.
10. Minor surgical procedures, within 24 hours prior to day of randomization.
11. Patients with an ongoing requirement for significant immunosuppressive treatment, including the use of cyclosporine, or with a history of chronic use of any such medication within the last 4 weeks prior to day of randomization, excluding inhaled, topical and intra-articular steroids. A stable dose (e.g. started at least 2 weeks prior to randomization) of corticosteroids is allowed if the dose is <10 mg/day methylprednisolone equivalent.
12. Inadequate liver function, defined as:
a. serum (total) bilirubin > ULN (Exception: documented Gilbert’s disease patients can be enrolled)
b. alkaline phosphatase, AST/SGOT or ALT/SGPT ≥2.5 x ULN (or ≥ 5 x ULN in the presence of liver metastases).
13. Inadequate renal function, defined as serum creatinine > ULN, unless calculated creatinine clearance > 50ml/min (by Cockroft & Gault formula).
14. Known history of testing positive for HIV, HBV or HCV. NOTE: patients with serology positive for HBV indicating past exposure but without evidence for active infection (e.g. negative PCR) are eligible.
15. CTCAE v5 Grade 2 or greater neuropathy (motor or sensory) from comorbidity, such as diabetes, or prior chemotherapy.
16. New York Heart Association (NYHA) Grade II or greater congestive heart failure.
17. History of myocardial infarction or unstable angina within 6 months prior to day of randomization.
18. History of stroke or transient ischemic attack within 6 months prior to day of randomization.
19. Patient with proliferative and/or vascular retinopathy.
20. Known brain metastasis.
21. Significant vascular disease (e.g., aortic aneurysm, requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis) within 6 months prior to day of randomization.
22. History of hemoptysis (>1/2 teaspoon of bright red blood per episode) or active GI bleeding within 6 months prior to day of randomization.
23. Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy (in the absence of therapeutic anticoagulation).
24. History of abdominal fistula or gastrointestinal perforation.
25. Current signs and symptoms of bowel obstruction.
26. Serious, non-healing wound, active ulcer, or untreated bone fracture.
27. Uncontrolled active infection (minor infection such as UTI is allowed).
28. Patients with known liver disease (alcoholic, drug/toxin induced, genetic, or autoimmune) are allowed, unless serum (total) bilirubin > ULN, alkaline phosphatase, AST/SGOT or ALT/SGPT ≥2.5 x ULN.
29. Inability to comply with study procedures.
30. Patients who are pregnant or breastfeeding.
31. Patients with any intercurrent illness or medical condition that would limit compliance with study requirements |
Se excluirá de la participación en este estudio a las pacientes que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios:
1. Tumores no epiteliales (se excluyen los carcinosarcomas).
2. Tumores ováricos con potencial maligno bajo (es decir, tumores limítrofes), carcinomas de células claras, tumores serosos de grado 1 o adenocarcinomas mucinosos.
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas clínicamente activas en los 5 años previos a la inclusión, salvo por tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma basocelular de la piel controlado de forma adecuada, carcinoma epidermoide no metastásico y controlado de forma adecuada, o carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama.
4. Tratamiento contra el cáncer de ovario previo con >5 tratamientos antineoplásicos.
5. Pacientes con evidencia de progresión de la enfermedad durante o hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento de primera línea basado en platino.
6. Tratamiento con otro tratamiento antineoplásico en los 14 días previos a la aleatorización; o tratamiento actual o reciente con otro fármaco en investigación en los 30 días previos al día de la aleatorización; o aleatorización previa a este estudio.
7. Pacientes que recibieron tratamiento antiangiógeno (incluidos inhibidores de la tirosina cinasa antiangiógenos) en las 4 semanas previas al día de la aleatorización.
8. Cualquier radioterapia previa en la pelvis o todo el abdomen (se permite la braquiterapia vaginal).
9. Cirugía (incluida biopsia abierta) en las 4 semanas previas al día de la aleatorización, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
10. Intervenciones quirúrgicas de menor importancia en las 24 horas previas al día de la aleatorización.
11. Pacientes con una necesidad continua de tratamiento inmunosupresor significativo, incluido el uso de ciclosporina, o con antecedentes de uso crónico de cualquier medicación de ese tipo en las 4 semanas previas al día de la aleatorización, salvo corticoesteroides inhalados, tópicos e intraarticulares. Se permite una dosis estable (p. ej., iniciada al menos 2 semanas antes de la aleatorización) de corticoesteroides si la dosis es <10 mg/día de equivalente de metilprednisolona.
12. Función hepática insuficiente, definida como:
a. bilirrubina sérica (total) > LSN (excepción: pueden incluirse pacientes con enfermedad de Gilbert documentada)
b. fosfatasa alcalina, AST/SGOT o ALT/SGPT ≥2,5 × LSN (o ≥5 × LSN en presencia de metástasis hepática).
13. Función renal insuficiente, definida como creatinina sérica > LSN, salvo aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min (según la fórmula de Cockroft & Gault)
14. Antecedentes conocidos de positividad para VIH, VHB o VHC. NOTA: las pacientes con serología positiva para VHB que indique exposición anterior pero sin signos de infección activa (p. ej., RCP negativa) son elegibles.
15. Neuropatía de grado 2 o superior según los CTCAE v5 (motor o sensitiva) a partir de enfermedad concomitante, como diabetes, o quimioterapia previa.
16. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
17. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día de la aleatorización.
18. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día de la aleatorización.
19. Paciente con retinopatía proliferativa o vascular.
20. Metástasis cerebrales conocidas.
21. Vasculopatía significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) en los 6 meses previos al día de la aleatorización.
22. Antecedentes de hemoptisis (≥1/2 cucharadita de sangre roja clara por episodio) o hemorragia digestiva activa en los 6 meses previos al día de la aleatorización.
23. Signos d de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
24. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal.
25. Signos y síntomas actuales de obstrucción intestinal.
26. Herida no cicatrizante, úlcera activa o fractura ósea no tratada graves.
27. Infección activa no controlada (se permite la infección leve como IVU).
28. Se permiten las pacientes con enfermedad hepática conocida (alcohólica, inducida por fármacos/toxinas, genética o autoinmunitaria) salvo con valores de bilirrubina sérica (total) > LSN, fosfatasa alcalina, AST/SGOT o ALT/SGPT ≥2,5 × LSN.
29. Incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio.
30. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
31. Pacientes con cualquier enfermedad intercurrente o afección médica que limitaría el cumplimiento con los requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is Overall Survival (OS). |
| La variable principal de evaluación de la eficacia es la supervivencia general (SG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be followed for survival until deceased for a maximum of 5 years after randomization. After study treatment discontinuation, follow-up will be performed every 2-3 months for the first 2 years, then every 5-6 months for the next 3 years.
|
| Se seguirá a los pacientes para su supervivencia hasta su fallecimiento durante un máximo de 5 años después de la aleatorización. Después de la interrupción del tratamiento del estudio, el seguimiento se realizará cada 2-3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 5-6 meses durante los próximos 3 años. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Enpoints:
- PFS is defined as the time from randomization until progression defined according to RECIST 1.1 or death, whichever occurs first.
- Combined CA-125 and RECIST responser rate according to GCIG definitions is the proportion of patients who have a response by CA-125 (GCIG) or RECIST 1.1 as specifiedin the SAP.
- Objective response rate using RECIST 1.1 is the proportion of patients who have a partial or complete response according to RECIST 1.1 criteria.
- CA-125 response rate(GCIG) is the proportion of patients who have a CA-125 response according to the criteria listed in section 8.2 of the protocol. |
Puntos de eficacia secundaria:
- SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión definida de acuerdo con RECIST 1.1 o muerte, lo que ocurra primero.
- La tasa de respuesta combinada de CA-125 y RECIST según las definiciones de GCIG es la proporción de pacientes que tienen una respuesta de CA-125 (GCIG) o RECIST 1.1 como se especifica en el SAP.
- La tasa de respuesta objetiva con RECIST 1.1 es la proporción de pacientes que tienen una respuesta parcial o completa de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
- La tasa de respuesta de CA-125 (GCIG) es la proporción de pacientes que tienen una respuesta de CA-125 de acuerdo con los criterios enumerados en la sección 8.2 del protocolo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Tumor assessment is performed every 12 weeks ( ± 7 days) from randomization until discontinuation of study treatment or disease progression (whichever occurs later). For patients who discontinue study treatment prior to PD per RECIST, follow up scans should be performed every 12 weeks (± 7 days) until PD per RECIST for a maximum of 5 years after randomization
- CA-125 response is assessed every 28 days ( ± 3 days), starting from screening and until “treatment completion” visit
|
- La evaluación del tumor se realiza cada 12 semanas ( ± 7 días) desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento del estudio o la progresión de la enfermedad (lo que ocurra más tarde). Para los pacientes que suspenden el tratamiento del estudio antes de la EP por RECIST, las exploraciones de seguimiento deben realizarse cada 12 semanas (± 7 días) hasta la PD por RECIST durante un máximo de 5 años después de la aleatorización
- La respuesta de CA-125 se evalúa cada 28 días (± 3 días), comenzando desde la detección y hasta la visita de “finalización del tratamiento” |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Hungary |
| Israel |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 240 OS events (i.e. deaths later than 100 days after randomization) have occurred or at 1.5 years after the last patient is randomized |
| Se han producido 240 eventos de SG (es decir, muertes posteriores a los 100 días después de la aleatorización) o al cabo de 1,5 años después de la aleatorización del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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