| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Warm Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Warm Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003825 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune hemolytic anemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To examine the effect of RVT-1401 on proportion of responders (defined as Hb level ≥10g/dL with at least a ≥2 g/dL increase from baseline without rescue therapy or blood transfusions in the previous two weeks).
To assess the safety and tolerability of RVT-1401 in subjects with WAIHA |
Examinar el efecto de RVT-1401 sobre el porcentaje de respondedores (definidos como los sujetos con un valor de Hb ≥10 g/dL y como mínimo un aumento ≥2 g/dL frente al basal sin tratamiento de rescate o transfusiones de sangre en las dos semanas previas).
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RVT-1401 en sujetos con anemia hemolítica autoinmune por
autoanticuerpos calientes |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To examine the effect of RVT-1401 on change in Hb levels
To examine the effect of RVT-1401 on time to response
To examine the effect of RVT-1401 on change in hematocrit levels
To examine the effect of RVT-1401 on proportion of participants with Hb levels in the normal range
To examine the effect of RVT-1401 on time to achieving Hb levels in the normal range
To examine the effect of RVT-1401 on change in fatigue
To examine the effect of RVT-1401 on change in dyspnea
To examine the effect of RVT-1401 on change in health-related quality of life
To assess the change in serum levels of total IgG & IgG subclasses (I-IV)
To examine RVT-1401 PK following repeated doses in patients with WAIHA
To assess the changes in LDH, bilirubin,haptoglobin
To measure anti-RVT-1401 antibodies following repeated doses in patients with WAIHA |
| -Examinar el efecto de RVT-1401 sobre: el cambio en los valores de Hb, el tiempo hasta la respuesta, el cambio en los valores de hematocrito, sobre el porcentaje de participantes con valores de Hb dentro de la normalidad, el tiempo hasta alcanzar unos valores de Hb dentro de la normalidad, el cambio en el cansancio, el cambio en la disnea y sobre el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud. - Evaluar el cambio en los niveles séricos de IgG total y subclases de IgG (I-IV). - Examinar la farmacocinética de RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes. - Evaluar los cambios en LDH, bilirrubina y haptoglobina. -Determinar los anticuerpos anti-RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Diagnosis of primary or secondary WAIHA as documented by a positive direct antiglobulin test (DAT) specific for anti-IgG alone or anti-IgG plus C3d.
3. Secondary WAIHA may only include Stage 0 chronic lymphocytic leukemia (CLL) in which separate treatment is not indicated, nor anticipated to require active management for the duration of the study.
4. Have failed or not tolerated at least one prior WAIHA treatment regimen as per local standards (e.g., steroids, rituximab, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, mycophenolate mofetil (MMF), danazol, or vincristine).
5. Participants with splenectomy ≥3 months from Day 1 who are up to date on vaccinations (based on age and local guidance) are allowed.
6. Haptoglobin < lower limit of normal (LLN) and lactate dehydrogenase (LDH) >upper limit of normal (ULN).
7. At Screening and Baseline, subject's hemoglobin level must be <10 g/dL and the subject must have documented symptoms related to anemia (e.g., weakness, dizziness, fatigue, shortness of breath, chest pain).
8. Karnofsky Performance status ≥ 60.
9. Subject's concurrent treatment for WAIHA may consist only of steroids (stable dose for at least two weeks prior to Day 1), immunosuppressant therapy (azathioprine, MMF, or cyclosporine) that has been at a stable dose for at least four weeks prior to Day 1, or erythropoietin (stable dose for at least 6 weeks prior to Day 1). [Note: starting doses of WAIHA therapy must be maintained throughout the study except in the case of a rescue medication as per local standards for safety. Steroid taper down to 10 mg/day will be allowed for participants who achieve response for at least 2 weeks.]
10. A female participant is eligible to participate if she is of:
a. Non-childbearing potential defined as pre-menopausal females with a documented bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy (removal of the ovaries) or hysterectomy; hysteroscopic sterilization, or postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) in the post-menopausal range is confirmatory].
b. Child-bearing potential and agrees to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1 for an appropriate period of time (as determined by the product label or Principal Investigator) prior to the start of dosing to sufficiently minimize the risk of pregnancy at that point. Female participants must agree to use contraception until 90 days after the last dose of study treatment.
11. Male participants must agree to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1. This criterion must be followed from the time of the first dose of study treatment until 90 days after the last dose of study treatment.
12. Willing and capable of giving written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form. |
1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
2. Diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes (WAIHA), primaria o secundaria, documentada por la positividad de un test de antiglobulina directa (direct antiglobulin test, DAT) específico para anti-IgG sola o para anti-IgG más C3d.
3. La WAIHA secundaria sólo puede incluir la leucemia linfocítica crónica (chronic lymphocytic leukemia, CLL) en Estadio 0 en la que no esté indicado un tratamiento separado o no se prevea que precise tratamiento activo durante el estudio.
4. Fracaso o intolerancia a como mínimo un tratamiento previo para la WAIHA (por ejemplo, corticosteroides, rituximab, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetilo (MMF), danazol o vincristina). El fracaso se define como empeoramiento o enfermedad refractaria a pesar de los esteroides y/o inmunosupresores.
5. Se permiten los pacientes con esplenectomía ≥3 meses antes del Día 1 que se encuentren al día en cuanto a sus vacunas (según edad y recomendaciones locales).
6. Haptoglobina < límite inferior de la normalidad (lower limit of normal, LLN) y deshidrogenasa láctica (LDH) > límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN).
7. En los exámenes de Selección y en el Basal, el sujeto debe presentar una hemoglobina <10 g/dL y síntomas documentados de anemia (por ejemplo, debilidad, mareo, cansancio, disnea, dolor torácico).
8. Estado funcional de Karnofsky ≥ 60.
9. El tratamiento concomitante del sujeto por su WAIHA solamente puede consistir en corticoides (a una dosis estable durante como mínimo las dos semanas anteriores al Día 1), tratamiento inmunosupresor (azatioprina, MMF o ciclosporina) que se ha mantenido a una dosis estable durante como mínimo las cuatro semanas anteriores al Día 1, o eritropoyetina (a una dosis estable durante como mínimo 6 semanas antes del Día 1). [Nota: las dosis de inicio del tratamiento para la WAIHA deberán mantenerse durante el estudio, excepto en caso de medicación de rescate de acuerdo a las normas locales por razón de seguridad. Se permitirá la reducción de los corticoides a 10 mg/día en los participantes que alcancen respuesta durante como mínimo 2 semanas.]
10. En el caso de mujeres, podrán participar si:
a. No son potencialmente fértiles, lo que se define como aquellas mujeres premenopáusicas con historia documentada de ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía; esterilización histeroscópica; o posmenopausia, definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en los casos dudosos, se precisa confirmación mediante determinación simultánea de niveles en sangre de hormona folículo-estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico].
b. Son potencialmente fértiles pero han estado utilizando uno de los métodos anticonceptivos que se listan en la Sección 6.6.1 durante el periodo de tiempo adecuado (según ficha técnica del producto o el Investigador Principal) antes del comienzo del tratamiento para reducir pertinentemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las participantes fértiles deben mostrar su conformidad en utilizar el método anticonceptivo hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Los varones deben mostrar su conformidad en utilizar uno de los métodos anticonceptivos que se listan en la Sección 6.6.1, desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Conformidad en y capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones que se listan en dicho documento de consentimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants with other types of AIHA (e.g., cold antibody AIHA, cold agglutinin syndrome, mixed type AIHA, or paroxysmal cold hemoglobinuria).
2. Participants requiring more than 2 units of RBC per week in the 2 weeks prior to Screening and Baseline.
3. Use of rituximab, any monoclonal antibody for immunomodulation, or proteasome inhibitor, within the past 3 months prior to Screening.
4. Immunoglobulins given by SC, IV (IVIG), or intramuscular route, or plasmapheresis/plasma exchange (PE) within 60 days before Screening.
5. Total IgG level <6 g/L (at Screening).
6. Absolute neutrophil count <1000 cells/mm3(at Screening).
7. Albumin level <3.5 g/dL at Screening.
8. Known advanced liver disease including any diagnosis of cirrhosis of any stage.
Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) including non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is allowable if there has been a recent (within 6 months) normal ultrasound, CT, or MRI. If the ultrasound, CT, or MRI demonstrate fatty changes alone, the participant may be enrolled if s/he has a normal range fibroscan for liver fibrosis.
9. AST or ALT ≥1.5x ULN at Screening.
The participant may only be enrolled if s/he has a recent (within 6 months) normal ultrasound, CT, or MRI. If the ultrasound, CT, or MRI demonstrate fatty changes alone, the participant may be enrolled if s/he has a normal range fibroscan for liver fibrosis.
10. Participant has any laboratory abnormality (at screening) that, in the opinion of the investigator, is clinically significant, has not resolved at baseline, and could jeopardize or would compromise the participant's ability to participate in this study.
11. Medical history of primary immunodeficiency, T-cell or humoral, including common variable immunodeficiency.
12. Have an active infection, a recent serious infection (i.e., requiring injectable antimicrobial therapy or hospitalization) within the 8 weeks prior to Screening.
13. History of or known infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or Mycobacterium tuberculosis:
- Participants must have negative test results for HBV surface antigen, HBV core antibody, HIV 1 and 2 antibodies, and a negative QuantiFERON-TB Gold test at Screening.
- Participants with an indeterminate QuantiFERON-TB Gold test result will be allowed one retest; if not negative on retesting, the participant will be excluded.
14. Infection with hepatitis C virus (HCV):
- Participants must have a negative test result for HCV antibody.
or
- Participants with a known history of HCV must have documented evidence of sustained virologic response that is consistent with cure of hepatitis C infection. This is defined as undetectable or unquantifiable HCV RNA at least 12 weeks after stopping HCV treatment (HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C; 2014-2018, AASLD and IDSA). This should be confirmed with a negative HCV RNA test at Screening.
15. Active malignancy or history of malignancy in the 3 years prior to screening (exclusive of non-melanoma skin cancer and cervical cancer in situ).
16. Participant has any medical condition (acute or chronic illness) or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the participant's ability to participate in this study.
17. Body Mass Index (BMI) at Screening ≥ 40 kg/m2.
18. Use of investigational drug within 60 days or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) before Screening.
19. Participant has received a live vaccination within 2 weeks prior to the Baseline Visit; or intends to have a live vaccination during the course of the study or within 7 weeks following the final dose of study treatment.
20. History of sensitivity to any of the study treatments, or components thereof or a history of anaphylaxis (i.e., serious, life-threatening allergic reactions) that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, contraindicates their participation.
21. Pregnant or lactating females as determined by positive serum or urine human chorionic gonadotropin test at screening or baseline.
22. QTcF interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females at Screening (a single repeat is allowed for eligibility determination). QTcF >480 msec in participants with Bundle Branch Block.
23. Diagnosis of concomitant idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP)/ Evans syndrome with platelet count <100,000. |
1. Participantes con otros tipos de anemia hemolítica autoinmune (AIHA) (por ejemplo, por anticuerpos fríos, síndrome de aglutininas frías, de tipo mixto o hemoglobinuria paroxística por frío). 2. Participantes que hayan precisado más de 2 uds. de concentrado de hematíes por semana en las 2 semanas previas a la Selección y al Basal. 3. Uso de rituximab, cualquier anticuerpo monoclonal para inmunomodulación o inhibidor de la proteasa, en el plazo de los 3 meses anteriores a la Selección. 4. Inmunoglobulinas, administradas por vía SC, IV (IVIG) o intramuscular, o plasmaféresis/ intercambio plasmático (plasma Exchange, PE) en el plazo de los 60 días anteriores a la Selección.
5. IgG total <6 g/L (en la Selección). 6. Recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 (en la Selección).
7. Albúmina <3,5 g/dL en la Selección. 8. Hepatopatía avanzada, incluido el diagnóstico de cirrosis en cualquier fase. Se permite la enfermedad por hígado graso no alcohólica (non- alcoholic fatty liver disease, NAFLD), incluida la esteatohepatitis no alcohólica (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) en caso de ecografía, TAC o RM recientes normales (de los 6 meses anteriores). Si la ecografía, TAC o RM solamente mostraran cambios grasos, el sujeto podrá participar si tiene un fibroscan de rango normal para fibrosis hepática. 9. AST o ALT ≥1,5x ULN en la Selección. El participante solamente podrá entrar en el estudio si tiene un examen normal reciente (de los 6 meses anteriores) de ecografía, TAC o RM. Si la ecografía, TAC o RM solamente mostraran cambios grasos, el paciente podrá participar si tiene un fibroscan de rango normal para fibrosis hepática. 10. Participante con cualquier anomalía de laboratorio (en la Selección) que, en opinión del Investigador, es clínicamente importante, no se ha resuelto en el basal y pudiera poner en riesgo o afectar a la capacidad del sujeto para participar en este estudio. 11. Historia médica de inmunodeficiencia primaria, de células T o humoral, incluida la inmunodeficiencia variable común. 12. Infección activa o infección grave reciente (es decir, que ha precisado tratamiento antimicrobiano inyectable u hospitalización) en el plazo de las 8 semanas anteriores a la Selección. 13. Antecedente o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), virus de la hepatitis B (HBV) o por Mycobacterium tuberculosis: - Los participantes deben mostrar negatividad en la Selección del antígeno de superficie del HBV, anticuerpo core del HBV y anticuerpos HIV 1 y 2, así como resultado negativo del QuantiFERON-TB Gold. A los sujetos con resultado indeterminado del QuantiFERON-TB Gold test se les podrá repetir una vez esta prueba; si no fuera negativa en la repetición, no podrán entrar en el estudio. 14. Infección por el virus de la hepatitis C (HCV): -Los participantes deberán presentar negatividad de anticuerpos frente al HCV,o bien - Los participantes con historia conocida de HCV deberán presentar evidencia documentada de respuesta virológica mantenida compatible con curación de su hepatitis C, lo que se define como: HCV RNA no detectable o no cuantificable como mínimo 12 semanas después de la suspensión del tratamiento para el HCV (HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C; 2014-2018, AASLD and IDSA). Debe confirmarse mediante negatividad del RNBA HCV en la Selección. 15. Neoplasia maligna activa o historia de neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la Selección (se excluyen el cáncer cutáneo de tipo no melanoma y el cáncer de cuello uterino in situ). 16. Participante con cualquier proceso médico (agudo o crónico) o psiquiátrico que, en opinión del investigador, pudiera poner en riesgo o afectar a la capacidad del sujeto para participar en este estudio. 17. Índice de masa corporal (Body Mass Index, BMI) en la Selección ≥ 40 kg/m2. 18. Tratamiento con un fármaco experimental en el plazo de los 60 días o 5 semividas de dicho medicamento (eligiéndose el mayor) previos a la Selección. 19. Participante que ha recibido una vacuna con gérmenes vivos en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita Basal, o programado para recibir una vacuna de este tipo en el curso del estudio o en el plazo de las 7 semanas siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Historia de hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o a sus componentes, o historia de anafilaxia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindica su participación. 21. Mujeres embarazadas o en lactancia natural, según se desprende de un resultado positivo (en suero u orina) de la gonadotropina coriónica humana en la Selección o en el Basal. 22. Intervalo QTcF >450 mseg en los varones y >470 mseg en las mujeres en la Selección (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad). QTcF >480 mseg en los sujetos con bloqueo de rama. 23. Diagnóstico concomitante de púrpura trombocitopénica idiopática/síndrome de Evans con plaquetas <100.000. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of responders at week 13
Assessment of safety and tolerability by analysis of adverse event (AE) data and changes from baseline in vital signs, ECGs, and clinical laboratory values |
Porcentaje de respondedores en la semana 13.
Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad, mediante el análisis de los datos de acontecimientos adversos y de los cambios frente al basal en constantes vitales, ECG y determinaciones de laboratorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in Hb levels
Time to response
Change from baseline in hematocrit levels
Proportion of participants with Hb levels in the normal range at week 13
Time to achieving Hb levels in the normal range
Change from baseline in FACIT-F score
Change from baseline in Medical Research Council (MRC) breathlessness scale
Change from baseline in EQ-5D-3L score
Change from baseline in levels of total IgG & IgG subclasses (I-IV)
Concentration of RVT-1401 pre-dose (Ctrough)
Change from baseline in LDH, bilirubin, and haptoglobin
Immunogenicity determined by change from pre-dose in anti-RVT-1401 antibodies, and characterization of any anti-RVT-1401 to confirm neutralization potential. |
Cambio frente al basal en los valores de Hb
Tiempo hasta la respuesta
Cambio frente al basal en los valores de hematocrito
Porcentaje de participantes con valores de Hb dentro de la normalidad en la semana 13
Tiempo hasta alcanzar unos valores de Hb dentro de la normalidad
Cambio frente al basal en la puntuación de FACIT-F
Cambio frente al basal en la escala de disnea del Medical
Research Council (MRC)
Cambio frente al basal en la puntuación de EQ-5D-3L
Cambio frente al basal en los niveles de IgG total y de las subclases de IgG (I-IV)
Concentraciones de RVT-1401 antes de la dosis (Ctrough)
Cambio frente al basal en LDH, bilirrubina y haptoglobina
Inmunogenia, determinada por el cambio frente a antes de la dosis en los anticuerpos anti-RVT-1401 y
caracterización de los eventuales anticuerpos anti-RVT-1401 para confirmar su potencial neutralizante |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Dosing Regimen A -680 mg weekly for 12 weeks; Dosing Regimen B - 340 mg weekly for 12 weeks |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Romania |
| Spain |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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