| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To assess the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on the proportion of participants with adverse events (AEs)
2.To evaluate objective response rate (ORR) as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1.Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento sperimentale in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi (eventi avversi)
2. Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1.To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR per RECIST 1.1 |
| 1. Valutare la durata della risposta (DOR) valutata dal BICR per RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically confirmed melanoma
2. Has unresectable Stage III or Stage IV melanoma, not amenable to local therapy
3. Has the presence of at least 1 measurable lesion by CT or MRI per RECIST 1.1 as confirmed by BICR
4. Has progressed on treatment with an anti-PD-1/L1 mAb administered either as monotherapy, or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies
5. Has submitted prestudy imaging
6. Has not received more than 3 lines of therapy for their advanced melanoma
7. Has provided a tumor biopsy
8. Is male or female from 18 years to 120 years at the time of signing the informed consent
9. Has an ECOG performance status 0 to 1 (as assessed within 7 days of the first dose of study intervention)
10. Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 120 days, corresponding to time needed to eliminate study intervention(s) after the last dose of study intervention:
Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant
- Male participants must also agree to use male condom when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person of any sex
11. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
- A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a WOCBP
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days, corresponding to the time needed to eliminate any study intervention(s) after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
12. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study
13. Has adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days prior to the first dose of study intervention
14. Has resolution of toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). If the participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity (resolved to <= Grade 1) and/or complications from the intervention |
1. Ha un melanoma istologicamente o citologicamente confermato
2. Ha un melanoma in stadio III o IV non resecabile, non suscettibile allaterapia locale
3. Presenta almeno 1 lesione misurabile mediante TC o RM per RECIST 1.1 come confermato dal BICR
4. Ha progredito nel trattamento con un mAb anti-PD-1 / L1 somministrato sia in monoterapia, sia in combinazione con altri inibitori dei checkpoint o altre terapie
5. Ha inviato un imaging prestudio
6. Non ha ricevuto più di 3 linee di terapia per il loro melanoma avanzato
7. Ha fornito una biopsia tumorale
8. È maschio o femmina dai 18 ai 120 anni al momento della firma del consenso informato
9. Ha uno stato di prestazione ECOG da 0 a 1 (valutato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
10. L'uso contraccettivo da parte degli uomini dovrebbe essere coerente con le normative locali per quanto riguarda i metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici
I partecipanti maschi sono ammessi a partecipare se accettano di seguire durante il periodo di studio e per almeno 120 giorni, corrispondenti al tempo necessario per eliminare i farmaci in studio dopo l'ultima dose di farmaco in studio:
Astenersi dal rapporto eterosessuale come preferito e normale stile di vita (astinenza a lungo termine e persistente) e accetta a rimanere in astinenza
O
Deve accettare di usare la contraccezione a meno che non sia confermato essere azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica) come dettagliato di seguito:
- Accetta di usare un preservativo maschile più l'uso da parte di un partner di un metodo contraccettivo in caso di rapporto pene-vaginale con WOCBP che non è attualmente incinta
- I partecipanti di sesso maschile devono anche accettare di usare il preservativo maschile quando si impegnano
in qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona di qualsiasi sesso
11. L'uso contraccettivo da parte delle donne dovrebbe essere coerente con la regolamentazione locale riguardante i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici
- Una donna partecipante può partecipare se non è incinta o sta allattando al seno e applica almeno una delle seguenti condizioni:
- Non è un WOCBP
O
- È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con una bassa dipendenza dell'utente o essere astinente dal rapporto eterosessuale come preferito e normale
stile di vita (astinenza a lungo termine e persistente), durante il periodo di studio e per almeno 120 giorni, corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi farmaco in studio dopo l'ultima dose di
farmaco in studio. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale del fallimento del metodo contraccettivo (cioè non conformità, iniziato di recente) in relazione con la prima dose del farmaco in studio
- Un WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima del prima dose del farmaco in studio
- Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, ambiguo risultato), è richiesto un test sierico di gravidanza. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione in caso di test sierico si gravidanza positivo
12. Il partecipante (o rappresentante legalmente accettabile se applicabile) fornisce consenso / consenso informato scritto per lo studio
13. Ha un'adeguata funzione d'organo. I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
14. Ha la risoluzione degli effetti tossici della terapia precedente più recente a Grado 1 o meno (tranne l'alopecia). Se il partecipante ha ricevuto maggiore chirurgia o radioterapia > 30 Gy, devono essersi ripresi dalla tossicità (risolta in <= Grado 1) e / o complicazioni da intervento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study intervention. Participants with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study
2. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past 2 years. Exceptions to the secondary malignancy exclusion include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, new nonulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement, Grade 1 follicular lymphoma or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy
3. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated CNS metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging prior to the first dose of study intervention as evidenced by 2 scans at least 4 weeks apart providing stability, and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases confirmed by repeat imaging, and have not required steroids for at least 14 days before study intervention. The second scan showing stability may be used as baseline scan if acquired within the Screening Phase
4. Has ocular or mucosal melanoma
5. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with another mAb
6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
7. Has an active infection requiring systemic therapy
8. Has known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV 1/2 antibodies) No testing of HIV is required unless mandated by local health authority
9. Has known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
10. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis
11. Has a history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
12. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours prior to randomization or treatment allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
13. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization/allocation
14. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
15. Has had major surgery (<3 weeks prior to first dose of study intervention)
16. Has received a live vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, BCG, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
17. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
For the remaining exclusion criteria refer to the protocol |
1. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di studio. Partecipanti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per inalazione o iniezioni locale di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio
2. Ha un tumore aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni all'esclusione della malignità secondaria comprende carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, nuovo melanoma primario nonulcerato <1 mm di profondità senza coinvolgimento nodale, linfoma follicolare di grado 1 o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa
3. Ha metastasi attive note nel SNC e / o meningite carcinomatosa. Possono partecipare partecipanti con metastasi del SNC precedentemente trattate purché siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging prima della prima dose di trattamento dello studio, come evidenziato da 2 scansioni a a distanza di almeno 4 settimane fornendo stabilità ed eventuali sintomi neurologici
sono tornati al basale), non hanno prove nuove o allargate metastasi al cervello confermate da immagini ripetute, e non hanno richiesto steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di studio. La seconda scansione che mostra la stabilità può essere utilizzata come scansione di base se acquisita durante la fase dello Screening
4. Ha un melanoma oculare o delle mucose
5. Ha ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti inclusa precedente reazione di ipersensibilità clinicamente significativa al trattamento con un altro mAb
6. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di sistemica trattamento ed è permessa
7. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
8. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV; HIV 1/2 anticorpi) Non è richiesto alcun test dell'HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
9. Ha una storia nota di epatite B (definita come HBsAg reattiva) o nota infezione del virus dell'epatite C (definito come HCV RNA [qualitativo])
10. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite attuale
11. Ha una storia di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis)
12. Una WOCBP che ha un test di gravidanza nelle urine positivo entro 24 ore prima della randomizzazione o dell'assegnazione del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test sierico di gravidanza
13. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione / allocazione
14. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento di studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non aver bisogno di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni
15. Ha subito un intervento chirurgico importante (<3 settimane prima della prima dose dell'intervento di studio)
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
2.Percentage of participants who discontinue study treatment due to an AE
3.Objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1. Percentuale di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un AE
3. Tasso di risposta obiettiva (ORR) per criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to ~28 months
2.Up to ~24 months
3.Up to ~30 months |
1. Fino a ~ 28 mesi
2. Fino a ~ 24 mesi
3. Fino a ~ 30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 |
| 1.Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.Up to ~30 months |
| 1. Fino a ~ 30 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first administration of the investigational agents COMBINATION in the specified melanoma population |
| prima somministrazione della COMBINAZIONE dei trattamenti sperimentali nel popolazione specificata d |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, in aperto; "rolling arm", disegno adattativo |
| Randomized, Open; rolling arm, adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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