| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To assess the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on the proportion of participants with adverse events (AEs)
2.To evaluate objective response rate (ORR) as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1.Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento sperimentale in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi (eventi avversi)
2. Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei
tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1.To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR per RECIST 1.1 |
| 1. Valutare la durata della risposta (DOR) valutata dal BICR per RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has histologically or cytologically confirmed melanoma.
2.Has unresectable Stage III or Stage IV melanoma, per AJCC 8th Edition Staging Criteria, not amenable to local therapy.
3.Has the presence of at least 1 measurable lesion by CT or MRI per RECIST 1.1 as confirmed by BICR.
a.Cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable lesions but may be considered as nontarget lesions.
b.If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, the biopsy specimen should be obtained from the nontarget lesion or archival tissue. If biopsy specimen was obtained from a lone target lesion, a repeat screening CT must be obtained post-biopsy and measurable disease confirmed by BICR.
c.Lesions that are in an area that has been previously irradiated should not be considered measurable unless there has been documented growth of the lesions since the completion of radiation.
4.Has been untreated for advanced disease except as follows:
a.BRAF V600 mutation-positive melanoma may have received SOC targeted therapy as 1L therapy for advanced disease (eg, BRAF/MEK inhibitor, alone or in combination).
b.Prior adjuvant or neoadjuvant therapy, with targeted therapy or immunotherapy (such as anti-PD-1 therapy, anti-CTLA-4 or Interferon) is permitted. Prior anti-PD-1 therapy will only be permitted if relapse did not occur during treatment or within 6 months of treatment discontinuation. No other prior adjuvant or neoadjuvant therapy will be allowed.
5.Has documentation of BRAF V600-activating mutation status or consent to BRAF V600 mutation testing during Screening (participants with BRAF mutation-positive melanoma as well as BRAF wild-type or unknown are eligible).
6.Has provided a tumor biopsy.
a.Participants must submit tumor sample during Screening for confirmation of adequacy of tumor tissue at a central pathology laboratory. Participants who do not submit a tumor tissue sample will not be randomized/allocated.
b.Tumor sample should be freshly obtained (strongly preferred). In cases where newly obtained tissue is not possible to provide; an archival sample may be acceptable.
c.If a fresh tissue sample is submitted, it is preferred that the tumor biopsy is not obtained from a lone target lesion. If the biopsy specimen was obtained from a lone target lesion, a repeat screening CT must be obtained post-biopsy and measurable disease confirmed by BICR.
7.Is male or female from 18 years to 120 years at the time of signing the informed consent.
8.Has an ECOG performance status 0 to 1 (as assessed within 7 days of the first dose of study intervention).
9. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 120 days, corresponding to time needed to eliminate study intervention(s) after the last dose of study intervention:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause)
For the remaining criteria refer to the protocol |
1.È affetto da melanoma confermato istologicamente o citologicamente.
2.Ha un melanoma non resecabile di stadio III o IV, secondo l’ottava edizione dei criteri di stadiazione dell’AJCC, non trattabile con terapia locale.
3.Presenta almeno 1 lesione misurabile tramite TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1 e confermata mediante BICR.
a.Le lesioni cutanee e altre lesioni superficiali non sono considerate lesioni misurabili, ma possono essere considerate lesioni non target.
b.Se i partecipanti presentano solo 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, il campione bioptico deve essere prelevato dalla lesione non target o da tessuto in archivio. Se il campione bioptico è stato ottenuto da una singola lesione target, sarà necessario effettuare una nuova TC di screening postbiopsia e la malattia misurabile dovrà essere confermata mediante BICR.
c.Le lesioni che si trovano in un’area precedentemente irradiata non devono essere considerate misurabili, a meno che non sia stata documentata una crescita delle stesse dopo il completamento delle radiazioni.
4.Non è stato trattato per malattia avanzata, ad eccezione dei seguenti casi:
a.Il melanoma positivo alla mutazione di BRAF V600 può aver ricevuto una terapia mirata SOC come terapia 1L per la malattia avanzata (ad es., inibitore di BRAF/MEK, in monoterapia o in associazione).
b.È ammessa la precedente terapia adiuvante o neoadiuvante, con terapia mirata o immunoterapia (ad es. terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4 o interferone). La precedente terapia anti-PD-1 sarà consentita solo se la recidiva non si è verificata durante il trattamento o entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Non saranno ammesse altre precedenti terapie adiuvanti o neoadiuvanti.
5.Presenta documentazione dello stato di mutazione BRAF V600 attivante o acconsente al test per la mutazione BRAF V600 durante lo screening (i partecipanti con melanoma positivo alla mutazione BRAF e BRAF wild-type o sconosciuto sono ammessi).
6.Ha fornito una biopsia del tumore.
a.I partecipanti devono fornire un campione di tumore durante lo screening affinché un laboratorio centrale di patologia possa confermare l’adeguatezza del tessuto tumorale. In mancanza del campione di tessuto tumorale, i partecipanti non saranno randomizzati/assegnati al trattamento.
b.Il campione di tumore dovrà essere di nuova acquisizione (fortemente preferibile). Nel caso in cui non sia possibile fornire un tessuto di nuova acquisizione, potrà essere accettabile un campione archiviato.
c.In caso di tessuto nuovo, è preferibile che la biopsia tumorale non sia ottenuta da una singola lesione target. Se il campione bioptico è stato ottenuto da una singola lesione target, sarà necessario effettuare una nuova TC di screening postbiopsia e la malattia misurabile dovrà essere confermata mediante BICR.
7.Soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 120 anni al momento della firma del consenso informato.
8.Status di performance ECOG pari a 0 o 1 (valutato nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento sperimentale).
9.I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di trattamento sperimentale e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per l’eliminazione del trattamento sperimentale) dopo l’ultima somministrazione di farmaco sperimentale:
- Non avere rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di astenersi da tali rapporti
OPPURE
Acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo, a meno che non sia confermata l’azoospermia (in seguito a vasectomia o secondaria a cause mediche)
Per i restanti criteri fare riferimento al protcollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study intervention.
Participants with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, topical steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study.
2.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past 2 years. Exceptions to the secondary malignancy exclusion include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, new nonulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement, Grade 1 follicular lymphoma or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy.
3.Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated CNS metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging prior to the first dose of study intervention as evidenced by 2 scans at least 4 weeks apart providing stability, and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases confirmed by repeat imaging, and have not required steroids for at least 14 days before study intervention. The second scan showing stability may be used as baseline scan if acquired within the Screening Phase.
Baseline MRI brain scan will be obtained for all participants. Brain CT scan should only be used when MRI is contraindicated. The second brain MRI showing stability may be used as baseline scan if acquired within the Screening Phase.
4.Has ocular or mucosal melanoma.
5.Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients.
6.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
7.Has an active infection requiring systemic therapy.
8.Has known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV 1/2 antibodies). No testing of HIV is required unless mandated by local health authority.
9.Has known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
10.Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
11.Has a history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
12.A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
13.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, TIGIT).
14.Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
15.Has received prior radiotherapy within 2 weeks of the first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
16.Has had major surgery (<3 weeks prior to first dose of study intervention).
For the remaining criteria refer to the protocol |
1.Diagnosi di immunodeficienza o trattamento cronico con steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg/die di un equivalente del prednisolone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale. I partecipanti con asma che richiedono l’uso intermittente di broncodilatatori, steroidi inalatori o topici, o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio.
2.Ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni all’esclusione per neoplasia maligna secondaria sono rappresentate da: carcinoma basocellulare della cute, carcinoma squamocellulare della cute, nuovo melanoma primario non ulcerato <1 mm di profondità senza interessamento linfonodale, linfoma follicolare o carcinoma in situ di grado 1 (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
3.Ha metastasi attive note a livello del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi a livello del SNC trattate in prec possono partecipare a condiz che siano stabili (senza progress di malattia evidenziata da imaging prima dell’inizio del trattam sperimentale, come evidenziato da 2 scansioni effettuate ad almeno 4 sett di distanza, e con eventuali sintomi neurologici tornati al basale), che non presentino evidenza di metastasi cerebrali di nuova formazione o in espansione come confermato da esami di imaging ripetuti, e non abbiano avuto necessità di steroidi per almeno 14gg prima del trattam sperimentale. La seconda scansione che mostra stabilità può essere utilizzata come scansione basale se acquisita durante la fase di screening.
4.Melanoma delle mucose o oculare.
5.Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti. Si veda il rispettivo IB per un elenco degli eccipienti.
6.Malattia autoimmune attiva che ha richiesto il trattam sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia di sostituzione (ad es. terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza ipofisaria o surrenalica) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
7.Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
8.Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV; anticorpi anti-HIV 1/2). Non è necessario alcun test per il virus dell’immunodeficienza umana, salvo nei casi in cui sia richiesto dalle autorità sanitarie locali (si veda l’Appendice 11 per i requisiti specifici per il Paese).
9.Anamnesi nota di epatite B (HBsAg reattivo) o epatite C nota in atto (determinazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C [HCV RNA]).
10.Anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto il trattamento con steroidi o polmonite corrente.
11.Anamnesi di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis).
12.Donne potenzialmente fertili con risultato positivo al test di gravidanza sulle urine nelle 72 ore precedenti la randomizzazione (si veda l’Appendice 5). Se il test sulle urine è positivo o se non può esserne confermata la negatività, sarà necessario un test di gravidanza su siero.
13.Pregressa terapia a base di un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o di un agente diretto contro un altro recettore delle cellule T co-inibitorio o stimolatorio (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137, TIGIT).
14.Precedente terapia antitumorale sistemica tra cui gli agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
15.Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiaz, non devono necessitare di corticosteroidi e non devono avere avuto la polmonite da radiazione.
16.Ha ricevuto un intervento chirurgico importante (<3 settimane prec la prima dose del trattam in studio)
Per i restanti criteri fare riferimento al protcollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
2. Percentage of participants who discontinue study treatment due to an AE
3. Objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1. Percentuale di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un AE
3. Tasso di risposta obiettiva (ORR) per criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~28 months
2. Up to ~24 months
3. Up to ~30 months |
1. Fino a ~ 28 mesi
2. Fino a ~ 24 mesi
3. Fino a ~ 30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 |
| 1.Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to ~30 months |
| 1. Fino a ~ 30 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first administration of the investigational agents COMBINATION in the specified melanoma population |
| prima somministrazione della COMBINAZIONE dei trattamenti sperimentali nel popolazione specificata d |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, in aperto; "rolling arm", disegno adattativo |
| rolling arm, adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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