| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To assess the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on the proportion of participants with adverse events (AEs).
2.To evaluate pathological complete response (pCR) rate as assessed by central review of the pathology results. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento sperimentale in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA).
2. Valutare il tasso di risposta patologica completa (pCR) mediante revisione centrale dei risultati patologici. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the near pathological complete response (near pCR) rate as assessed by central review of the pathology results.
2.To evaluate pathological partial response (pPR) rate as assessed by central review of the pathology results.
3.To evaluate recurrence-free survival (RFS) as assessed by the investigator. |
1. Valutare il tasso di risposta patologica quasi completa (near pCR) mediante revisione centrale dei risultati patologici.
2. Valutare il tasso di risposta patologica parziale (pPR) mediante revisione centrale dei risultati patologici.
3. Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically confirmed melanoma.
2. Has clinically detectable and resectable Stage IIIB or IIIC or IIID melanoma per AJCC 8th Edition Staging Criteria, with 1 or more macroscopic lymph node metastases that can be biopsied, and no current or history of in-transit metastases within the last 6 months. Melanoma must be amenable to surgery with curative intent. At baseline, patients may have a primary cutaneous melanoma lesion in addition to tumor-involved lymph node disease. “Resectable” is defined as lesion(s) without significant vascular, central nervous system or bony involvement as per the surgeon’s judgment, where tumor-free margins (R0) can safely be achieved with surgery. Participants with multiple regional tumor-involved lymph nodes are eligible. Participants with gross or microscopic extracapsular nodal extension are eligible.
3. Has the presence of at least 1 measurable lesion by CT or MRI per RECIST 1.1 (>= 1.5 cm in short axis for a tumor-involved lymph node).
4. Has been untreated for Stage IIIB, IIIC or IIID melanoma except as follows:
a. Surgical resection and re-resection of the primary melanoma is allowed.
b. Prior radiotherapy to the primary melanoma, including after prior surgical resection, is allowed.
c. No other prior anticancer therapy is allowed.
5. Has provided a baseline tumor biopsy.
a. Participants must submit a tumor sample during Screening for confirmation of adequacy of tumor tissue at a central pathology laboratory. If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, the biopsy specimen should be obtained from the nontarget lesion or archival tissue from the primary tumor. If biopsy specimen was obtained from a lone target lesion, a repeat screening CT must be obtained postbiopsy and measurable disease. Confirmation of presence of adequate tumor tissue by central pathology laboratory is required prior to randomization/allocation.
b. The sites should submit tumor samples to the central pathology laboratory for assessment of the adequacy of tumor tissue and for biomarker analysis.
6. Is male or female from 18 years to 120 years at the time of signing the informed consent.
7. Has an ECOG performance status 0 to 1 (as assessed within 7 days of the first dose of study intervention).
8. Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during theintervention period and for at least 120 days, corresponding to time needed to eliminate study intervention(s) after the last dose of study intervention:Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause)
Refer to protocol for the rest of inclusion criteria. |
1. È affetto da melanoma confermato istologicamente o citologicamente.
2. È affetto da melanoma clinicamente rilevabile e resecabile di stadio IIIB o IIIC o IIID secondo l’ottava edizione dei criteri di stadiazione dell’AJCC, con 1 o più metastasi di linfonodi macroscopici che possono essere sottoposti a biopsia e nessuna metastasi in-transit attuale o negli ultimi 6 mesi. Il melanoma deve poter essere sottoposto a chirurgia con intento curativo. Al basale, i pazienti possono presentare una lesione provocata dal melanoma cutaneo primario oltre alla malattia del linfonodo interessato dal tumore. Una lesione si definisce “resecabile” se non presenta un coinvolgimento significativo del sistema nervoso centrale, vascolare o osseo secondo il giudizio del chirurgo, e i margini liberi da tumore (R0) possono essere raggiunti in sicurezza con la chirurgia. I partecipanti con più linfonodi regionali coinvolti nel tumore sono eleggibili. I partecipanti con estensione nodale extracapsulare macroscopica o macroscopica sono eleggibili.
3. Presenta almeno 1 lesione misurabile tramite TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1 (>= 1.5 cm in asse corto per un linfonodo coinvolto nel tumore).
4. Non è stato trattato per il melanoma di stadio IIIB, IIIC o IIID ad eccezione di quanto segue:
a. La resezione chirurgica e una seconda resezione del melanoma primario sono consentite.
b. La precedente radioterapia del melanoma primario, anche dopo pregressa resezione chirurgica, è consentita.
c. Non sono ammesse altre precedenti terapie antitumorali.
5. Ha fornito una biopsia del tumore al basale.
a. I partecipanti devono fornire un campione di tumore durante lo screening affinché un laboratorio centrale di patologia possa confermare l’adeguatezza del tessuto tumorale. Se i partecipanti presentano solo 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, il campione bioptico deve essere prelevato dalla lesione non target o da tessuto del tumore primario in archivio. Se il campione bioptico è stato ottenuto da una singola lesione target, è necessario effettuare una nuova TC di screening postbiopsia e la malattia misurabile deve essere confermata. La conferma della presenza di tessuto tumorale adeguato da parte del laboratorio di patologia è richiesta prima della randomizzazione/assegnazione.
b. I centri devono fornire al laboratorio centrale di patologia i campioni tumorali per la valutazione dell’adeguatezza del tessuto tumorale e per l’analisi dei biomarcatori.
6. Soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 120 anni al momento della firma del consenso informato.
7. Status di performance ECOG compreso tra 0 e 1 ((valutato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio).
8. L’uso dei contraccettivi da parte dei pazienti di sesso maschile deve essere coerente con i regolamenti locali riguardanti i metodi contraccettivi per chi partecipa a studi clinici.
I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di trattamento sperimentale e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per l’eliminazione del trattamento sperimentale) dopo l’ultima somministrazione di farmaco sperimentale:
Non avere rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di astenersi da tali rapporti
OPPURE
Acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo, a meno che non sia confermata l’azoospermia (in seguito a vasectomia o secondaria a cause mediche)
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study intervention. Participants with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study.
2. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past 2 years. Exceptions to the secondary malignancy exclusion include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, new nonulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement, Grade 1 follicular lymphoma, or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy.
3. Participants must not have any evidence of CNS metastasis and/or carcinomatous meningitis.
4. Has ocular or mucosal melanoma.
5. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with another mAb.
6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
7. Has an active infection requiring systemic therapy.
8. Has known history of HIV (HIV 1/2 antibodies). No testing of HIV is required unless mandated by local health authority.
9. Has known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
10. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
11. Has a history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
12. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization or treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
13. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, TIGIT).
14. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization/allocation.
15. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of the first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
16. Has had major surgery (<3 weeks prior to the first dose of study intervention).
17. Has received a live vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, BCG, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
18. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
19. Had a history or has current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of this substudy, interfere with the participation for the full duration of this substudy, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
For the remaining exclusion criteria refer to the protocol. |
1. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento cronico con steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg/die di un equivalente del prednisolone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale. I partecipanti con asma che richiedono l’uso intermittente di broncodilatatori, steroidi inalatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio.
2.Ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni all’esclusione per neoplasia maligna secondaria sono rappresentate da: carcinoma basocellulare della cute, carcinoma squamocellulare della cute, nuovo melanoma primario non ulcerato <1 mm di profondità senza interessamento linfonodale, linfoma follicolare o carcinoma in situ di grado 1 (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
3. I partecipanti non devono presentare evidenza di metastasi a carico del SNC e/o meningite carcinomatosa.
4. Melanoma delle mucose o oculare.
5. Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti, inclusa precedente reazione di ipersensibilità clinicamente significativa al trattamento con un altro mAb.
6. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto il trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia di sostituzione (ad es. terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza ipofisaria o surrenalica) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentito.
7. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
8. Anamnesi nota di HIV (anticorpi anti-HIV 1/2). Non è necessario alcun test per il virus dell’immunodeficienza umana, salvo nei casi in cui sia richiesto dalle autorità sanitarie locali.
9. Anamnesi nota di epatite B (HBsAg reattivo) o epatite C nota in atto (determinazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C [HCV RNA]).
10. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto il trattamento con steroidi o polmonite corrente.
11. Anamnesi di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis).
12. Donne potenzialmente fertili con risultato positivo al test di gravidanza sulle urine nelle 72 ore precedenti la randomizzazione. Se il test sulle urine è positivo o se non può esserne confermata la negatività, sarà necessario un test di gravidanza su siero.
13. Pregressa terapia a base di un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o di un agente diretto contro un altro recettore delle cellule T co-inibitorio o stimolatorio (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137, TIGIT).
14. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica tra cui gli agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione/assegnazione.
15. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono necessitare di corticosteroidi e non devono avere avuto la polmonite da radiazione.
16. Ha ricevuto un intervento chirurgico importante (<3 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio).
17. È stato vaccinato con vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. Alcuni esempi di vaccini vivi comprendono, in via esemplificativa, i vaccini per morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, tubercolosi (BCG) e tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali per via iniettiva sono solitamente vaccini inattivati e sono consentiti; i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono invece vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
2. Percentage of participants who discontinue study treatment due to an AE
3. Pathological complete response (pCR) rate
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1. Percentuale di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un AE
3. Tasso di risposta patologica completa (pCR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~16 months
2. Up to ~12 months
3. Up to ~1.5 months |
1. Fino a ~16 mesi
2. Fino a ~12 mesi
3. Fino a ~1.5 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Near pathological complete response (near pCR) rate
2. Pathological partial response (pPR) rate
3. Recurrence-free survival (RFS)
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1. Tasso di risposta patologica quasi completa (near pCR)
2. Tasso di risposta patologica parziale (pPR)
3. Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~1.5 months
2. Up to ~1.5 months
3. Up to ~65 months
|
1. Up to ~1.5 months
2. Up to ~1.5 months
3. Up to ~65 months |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first administration of the investigational agents COMBINATION in the specified melanoma population |
| prima somministrazione della COMBINAZIONE dei trattamenti sperimentali nella popolazione specificata |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in aperto; "rolling arm", disegno adattativo |
| rolling arm, adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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