| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| lupus nephritis |
| Nefrite lupica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| LN is inflammation of the kidney that is caused by systemic lupus erythematous (SLE) which is an autoimmune disease in which the body's immune system mistakenly attacks healthy tissue. |
| LN è un'infiammazione del rene causata dal lupus eritematoso sistemico (LES) che è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il tessuto sano. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with placebo based on proportion of patients who achieve a complete renal response (CRR) at Week 76 |
| Valutare l’efficacia di obinutuzumab rispetto al placebo sulla base della percentuale di pazienti che conseguono una risposta renale completa (Complete Renal Response, CRR) alla Settimana 76 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with placebo based on proportion of patients who achieve CRR with estimated glomerular filtration rate (eGFR) criterion at Week 76, overall renal response (ORR) at Week 50, change in anti-double stranded DNA antibody (anti-dsDNA) titer and C3 from baseline to Week 50, change eGFR from baseline to Week 76, change in SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) from baseline to Week 76, time to onset of CRR and change in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) from baseline to Week 76
• To evaluate the safety of obinutuzumab compared with placebo
• To characterize the obinutuzumab pharmacokinetic profile
• To evaluate the immune response to obinutuzumab
• To characterize the obinutuzumab-induced changes in circulating B-cells |
• Valutare l’efficacia di obinutuzumab rispetto al placebo sulla base della percentuale di pazienti che conseguono una CRR con i criteri di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) alla Settimana 76, della risposta renale complessiva (Overall Renal Response, ORR) valutata alla Settimana 50, della variazione della titolazione di anti-dsDNA e di C3 dal basale alla Settimana 50, della variazione dell’eGFR dal basale alla Settimana 76, della variazione del punteggio dell’indice SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) dal basale alla Settimana 76, del tempo al raggiungimento della CRR e variazione della scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue) dal basale alla Settimana 76
• Valutare la sicurezza di obinutuzumab rispetto al placebo
• Caratterizzare il profilo PK di obinutuzumab
• Valutare la risposta immunitaria a obinutuzumab
• Caratterizzare le variazioni indotte da obinutuzumab delle cellule B circolanti |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18-75 years
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 Class III or IV LN by renal biopsy performed in the 6 months prior to screening or during screening
- Diagnosis of SLE according to the 2019 European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology (EULAR/ACR) Classification Criteria, which are met by the presence of Class III or IV LN (above) and: Current or past positive antinuclear antibody (ANA), as evidenced by ANA at a titer of >= 1:80 on HEp-2 cells or an equivalent positive ANA test at least once
- Urinary protein-to-creatinine ratio >= 1 on a 24-hour collection at screening
- Receipt of at least one dose of pulse methylprednisolone IV (>= 250 mg) or equivalent for treatment of the current episode of active LN during the 6 months prior to screening or during screening; a maximum of 3 g methylprednisolone IV or equivalent during the 4 weeks prior to screening or during screening is allowed.
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception, and agreement to refrain from donating eggs, women must remain abstinent or use two methods of contraception, including at least one method with a failure rate of < 1% per year, during study treatment and for 18 months after the final dose of obinutuzumab and 6 weeks after the final dose of mycophenolate mofetil (MMF)
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential who is not pregnant, men who are not surgically sterile must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for 90 days after the final dose of MMF and for 90 days after the final dose of obinutuzumab study drug; With a pregnant female partner, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 90 days after the final dose of MMF and for 12 months after the final dose of obinutuzumab or placebo to avoid exposing the embryo. |
- Età 18 - 75 anni
- Capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare il protocollo dello studio
- NL di classe ISN/RPS 2003 III o IV, attestata da biopsia renale effettuata nei 6 mesi precedenti lo screening o durante lo screening
- Lupus eritematoso sistemico (LES) secondo i criteri di classificazione EULAR/ACR (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology) del 2019, che si dimostrano soddisfatti in presenza di NL di classe III o IV (v. sopra) e positività concomitante o passata agli anticorpi antinucleo (ANA). La positività agli ANA è definita come titolazione degli ANA >= 1:80 su cellule HEp-2 o positività di un equivalente test ANA riscontrata in almeno una occasione
- UPCR >= 1 in una raccolta delle urine nelle 24 ore allo screening
- Assunzione di almeno una dose di metilprednisolone con somministrazione pulsatile e.v. (>= 250 mg) o agente equivalente per il trattamento dell’attuale episodio di NL attiva nei 6 mesi precedenti lo screening o durante lo screening. È consentita l’assunzione di un massimo di 3 g di metilprednisolone e.v. o equivalente nelle 4 settimane precedenti lo screening o durante lo screening
- Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dal donare gli ovuli, le donne devono praticare l’astinenza sessuale oppure utilizzare due metodi contraccettivi, compreso almeno un metodo con un tasso di insuccesso < 1% l’anno, durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo l’ultima dose di obinutuzumab o placebo e 6 settimane dopo l’ultima dose di micofenolato mofetile (MMF)
- Per i pazienti di sesso maschile: Consenso a praticare l’astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dal donare liquido seminale. Con una partner di sesso femminile potenzialmente fertile e non gravida, gli uomini non sottoposti a sterilizzazione chirurgica devono astenersi dai rapporti sessuali oppure utilizzare il profilattico in associazione a un metodo contraccettivo supplementare, che insieme determinino un tasso di insuccesso annuale < 1% durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l’ultima dose di MMF e 90 giorni dopo l’ultima dose di obinutuzumab o placebo. Con una partner di sesso femminile gravida, gli uomini devono astenersi dai rapporti sessuali oppure utilizzare il profilattico durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l’ultima dose di MMF o 12 mesi dopo l’ultima dose di obinutuzumab o placebo, per evitare l’esposizione dell’embrione |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 18 months after the final dose of obinutuzumab or placebo or within 6 weeks after the final dose of MMF
- Severe renal impairment, as defined by eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 or the need for dialysis or renal transplantation
- Sclerosis in > 50% of glomeruli on renal biopsy
- Presence of rapidly progressive glomerulonephritis
- Receipt of an excluded therapy
- Severe, active central nervous system SLE, including retinitis, poorly-controlled seizure disorder, acute confusional state, myelitis, stroke, cerebellar ataxia, or dementia
- High risk for clinically-significant bleeding or any condition requiring plasmapheresis, intravenous immunoglobulin, or acute blood product transfusions
- Significant or uncontrolled medical disease which, in the investigators opinion, would preclude patient participation
- HIV and Tuberculosis infection; latent TB after completion of appropriate treatment is not exclusionary.
- Active infection of any kind, excluding fungal infection of the nail beds
- Any major episode of infection that required hospitalization or treatment with IV antibiotics or anti-infectives during the 8 weeks prior to screening or during screening; antibiotics or anti-infectives given in the absence of a major episode of infection are not exclusionary.
- History of serious recurrent or chronic infection
- History of progressive multifocal leukoencephalopathy
- History of cancer, including solid tumors, hematological malignancies, and carcinoma in situ, within the past 5 years
- Major surgery requiring hospitalization during the 4 weeks prior to screening or during screening
- Current alcohol or drug abuse or history of alcohol or drug abuse within 12 months prior to screening or during screening
- Intolerance or contraindication to study therapies
- Laboratory parameters
• AST or ALT > 2.5 × upper limit of normal (ULN)
• Amylase or lipase > 2 × ULN
• Neutrophils < 1.5 × 10^3/µL
• Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg)
• Positive hepatitis C serology
• Hemoglobin < 7 g/dL, unless caused by autoimmune hemolytic anemia resulting from SLE
• Platelet count < 25,000/µL
• Positive serum human chorionic gonadotropin measured at screening |
- Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o nei 18 mesi successivi all’ultima dose di obinutuzumab o placebo o nelle 6 settimane successive all’ultima dose di MMF
- Insufficienza renale grave, definita da un valore di eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 o necessità di dialisi o trapianto renale
- Presenza di sclerosi nel >50% dei glomeruli alla biopsia renale
- Presenza di glomerulonefrite in rapida progressione
- Assunzione di terapie proibite
- Grave LES attivo con interessamento del sistema nervoso centrale, compresa retinite, disturbi di tipo epilettico non adeguatamente controllati, stato confusionale acuto, mielite, ictus, atassia cerebellare o demenza
- Elevato rischio di emorragia clinicamente significativa o di qualsiasi patologia che richieda plasmaferesi, immunoglobuline e.v. o trasfusioni in acuto di emoderivati
- Patologia significativa o non controllata che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente
- Infezione da HIV e tubercolosi; una TB latente dopo il completamento di un adeguato trattamento non costituisce motivo di esclusione
- Infezione attiva di qualsiasi tipo, a esclusione di infezione fungina del letto ungueale
- Qualsiasi episodio maggiore di infezione che ha richiesto il ricovero o il trattamento con antibiotici o antinfettivi e.v. nelle 8 settimane precedenti lo screening o durante lo screening. La somministrazione di antibiotici o antinfettivi in assenza di un episodio maggiore di infezione non costituisce motivo di esclusione
- Anamnesi di infezione ricorrente o cronica grave
- Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva
- Anamnesi di cancro, compresi neoplasie solide, neoplasie ematologiche e carcinoma in situ nei 5 anni precedenti
- Chirurgia maggiore che ha imposto il ricovero ospedaliero nelle 4 settimane precedenti lo screening o durante lo screening
- Attuale alcolismo o tossicodipendenza o storia di alcolismo o tossicodipendenza nei 12 mesi precedenti lo screening o durante lo screening
- Intolleranza o controindicazione all’uso delle terapie in studio
- Uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio:
• AST o ALT > 2,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Amilasi o lipasi > 2 x ULN
• Neutrofili < 1,5 x 10^3/µL
• Positività dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)
• Sierologia positiva per l’epatite C
• Emoglobina < 7 g/dl, se non causata da anemia emolitica autoimmune derivante dal LES
• Conta piastrinica < 25.000/µL
• Positività della gonadotropina corionica umana (hCG) nel siero allo screening |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients who achieve a CRR at Week 76 |
| Percentuale di pazienti che conseguono una CRR alla Settimana 76 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 76 |
| Alla settimana 76 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients who achieve CRR with eGFR criterion at Week 76
2. Proportion of patients who achieve an ORR, evaluated at Week 50
3. Change in anti-dsDNA titer from baseline to Week 50
4. Change in C3 from baseline to Week 50
5. Change in SLEDAI-2K from baseline to Week 76
6. Change in eGFR from baseline to Week 76
7 Time to onset of CRR over the course of 76 weeks
8. Change in FACIT-F scale from baseline to Week 76
9. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0
10. To characterize adverse events of special interest, including among others, IRRs, neutropenia, infections and thrombocytopenia.
11. Change from baseline in targeted vital signs
12. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
13. Maximum observed concentration (Cmax) of obinutuzumab
14. Minimum observed concentration (Cmix) of obinutuzumab
15. Area under concentration- time curve (AUC) of obinutuzumab
16. Clearance (CL) of obinutuzumab
17. Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) at baseline and incidence of ADAs post-treatment during the study
18. Total peripheral B-cell count at specified timepoints |
1. Percentuale di pazienti che conseguono una CRR con i criteri di eGFR alla settimana 76
2. Percentuale di pazienti che conseguono la ORR, valutata alla settimana 50
3. Variazione della titolazione di anti-dsDNA dal basale alla settimana 50
4. Variazione di C3 dal basale alla settimana 50
5. Variazione del punteggio dell’indice SLEDAI-2K dal basale alla settimana 76
6. Variazione dell’eGFR dal basale alla settimana 76
7. Tempo al raggiungimento della CRR nel corso delle 76 settimane
8. Variazione della scala FACIT-F dal basale alla settimana 76
9. Incidenza e gravità degli eventi avversi, classificando la gravità in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, (NCI-CTCAE) Versione 5.0
10. Caratterizzazione degli eventi avversi di interesse particolare, compresi reazioni all’infusione (IRR), neutropenia, infezioni e trombocitopenia
11. Variazione dal basale di parametri vitali mirati
12. Variazione dal basale dei risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate
13. Massima concentrazione sierica (Cmax) di obinutuzumab
14. Minima concentrazione sierica (Cmix) di obinutuzumab
15. Area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC) di obinutuzumab
16. Clearance (CL) di obinutuzumab
17. Prevalenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) al basale e incidenza di ADA post-trattamento nel corso dello studio
18. Conteggio delle cellule B periferiche totali in punti temporali specifici |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Week 76
2. At Week 50
3-4. Baseline (Day 1) to Week 50
5-8. Baseline to Week 76
9-10. Up to 8.5 years
11-12. Baseline to 8.5 years
13-16. Baseline, Week 2, 4, 12, 24, 26, 36, 50, 64, 76, 80, 106, 132,158, 184, every 6 months thereafter, unplanned visit (UV) and at study discontinuation (SD); open label extension(OLE): Baseline, Week 2, 4, 12, 24, 26, 36, 50, 64, 76, every 6 months thereafter, UV, SD
17. Baseline, Week 2, 4, 12, 24, 36, 50, 76, 80, 106, 132,158, 184, every 6 months thereafter, UV, SD; OLE: Baseline, Week 2, 12, 24, 36, 50, 76, every 6 months thereafter, UV, SD
18. Baseline, Week 4, 12, 24, 50, 76, 80, 106, 158, UV; OLE: Baseline, Week 4, 12, 24, 52, 76, UV
|
1. Alla sett. 76
2. Alla sett. 50
3-4. Dal basale (Giorno 1) alla sett. 50
5-8. Dal basale fino alla sett. 76
9-10. Fino a 8.5 anni
11-12. Dal basale fino a 8.5 anni
13-16. Al basale, alla sett. 2,4,12,24,26,36,50,64,76,80,106,132,158,184, poi ogni sei mesi, alle visite non programmate (UV) e visita di discontinuazione (SD). Estensione al trattamento in aperto (OLE): al basale, alla sett. 2,4,12,24,26,36,50,64,76, poi ogni sei mesi, alla UV, alla SD
17. Al basale, alla sett. 2,4,12,24,36,50,76,80,106,132,158,184, poi ogni sei mesi, alla UV, alla SD. OLE: al basale, alla sett. 2,12,24,36,50,76, poi ogni sei mesi, alla UV, alla SD
18. Al basale, alla sett. 4,12,24,50,76,80,106,158, alla UV, alla SD. OLE: al basale, alla sett. 4,12,24,52,76, alla UV |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV), occurs or the date at which study follow-up is received from the last patient. |
| La conclusione dello studio coinciderà con la data di esecuzione dell’ultima visita dell’ultimo paziente (LPLV) oppure con la data in cui sarà ricevuto l’ultimo follow-up dell’ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
