| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory indolent B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)
|
| Lymphome non hodgkinien (LNH) indolent à lymphocytes B récidivant ou réfractaire |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of B-cells, a type of white blood cell responsible for producing antibodies |
| Cancer touchant les lymphocytes B, un type de globules blancs responsables de la production d’anticorps |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016895 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphomas diffuse predominantly small cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029460 |
| E.1.2 | Term | Nodal marginal zone B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of JCAR017 in subjects with relapsed/refractory (r/r) follicular lymphoma (FL) and marginal zone lymphoma (MZL) |
| L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’efficacité du JCAR017 chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) et de lymphome de la zone marginale (LZM) récidivants/réfractaires (r/r). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
-To evaluate other measures of efficacy
-To evaluate the safety of JCAR017
-To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of JCAR017
-To evaluate the Health-Related-Quality of Life (HRQoL) using preselected primary domains of interest in the EORTC QLQ-C30 (global health/QoL, physical functioning, fatigue, pain) and FACT-LymS (lymphoma specific symptoms)
|
Les objectifs secondaires sont les suivants :
– Évaluer d’autres mesures d’efficacité
– Évaluer la sécurité du JCAR017
– Établir le profil pharmacocinétique (PK) du JCAR017
– Évaluer la qualité de vie liée à la santé (QVLS) selon des domaines d’intérêt principaux présélectionnés du questionnaire QLQ-C30 (état de santé général/QdV, fonctions physiques, fatigue, douleurs) de l’EORTC et de la sous-échelle FACT-LymS (symptômes spécifiques du lymphome)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has FL (Grade 1, 2, or 3a) or MZL histologically confirmed within 6 months of screening, as assessed by local pathology.
2. Subject must have relapsed or refractory disease, as assessed by the investigator.
3. Subject must have measurable disease as follows:
a. For FL subjects (Cohorts 1, 2, and 3), PET-positive disease with at least one PET-positive lesion and at least one measurable nodal or extranodal lesion greater than 1.5 cm in the long axis (refer to protocol, Appendix F)
b. MZL subjects (Cohort 4) with PET non-avid disease should have at least one measurable nodal lesion greater than 2.0 cm in the long axis (PET-positive disease is not required for MZL) - refer to protocol, Appendix F
4. Subject must have received the following, depending on cohort assignment:
a. Cohort 1 (4L+ r/r FL): received at least 3 prior lines of systemic therapy. At least one of these lines must be a combination which included an anti-CD20 antibody (eg, rituximab, obinutuzumab) and an alkylating agent. Prior HSCT is permitted as a prior line of therapy. A group of 4L+ double-refractory subjects will be enrolled in this cohort (refer to protocol section 4.2).
b. Cohort 2 (3L r/r FL): received 2 prior lines of systemic therapy. At least one of these lines must be a combination which included an anti-CD20 antibody (eg, rituximab, obinutuzumab) and an alkylating agent. In addition to this requirement, subjects must meet one of the following high-risk criteria: have relapsed or refractory disease within 12 months of completion of a prior line of therapy and have received prior combination therapies, OR relapsed after HSCT, OR meet the definition of double refractory (refer to protocol section 4.2)
c. Cohort 3 (2L r/r FL): received 1 prior line of combination systemic therapy, which included an anti-CD20 antibody (eg, rituximab, obinutuzumab) and an alkylating agent. A group of POD24 subjects, defined as having progressive disease within 24 months of diagnosis and have received treatment within 6 months of the original FL diagnosis, will be enrolled to this cohort. The 2L subjects that do not meet this POD24 definition must instead meet one of the modified GELF criteria (NCCN, 2019) as outlined in protocol section 4.2, number 5.
d.Cohort 4 (3L+ MZL): received at least 2 prior systemic therapies, including at least one line of combination systemic therapy, therapy with an anti-CD20 antibody (eg, rituximab, obinutuzumab) and an alkylating agent, or relapsed after HSCT. Splenectomy for Splenic MZL (SMZL) is considered as a line of therapy. Antibiotics for extranodal MZL (ENMZL) are not considered as a prior line of therapy.
5. Subject is ≥ 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).
6. Subjects who have received previous CD19-targeted therapy must have CD19-positive lymphoma confirmed on a biopsy since completing the prior CD19-targeted therapy
7. Subject has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
8. Subject has adequate organ function.
9. Subject has adequate vascular access for leukapheresis procedure.
10. Subjects must agree to not donate blood, organs, sperm or semen, and egg cells for usage in other individuals for at least 1 year following lymphodepleting chemotherapy.
11. Females of childbearing potential (FCBP) subjects must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator (one negative serum beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG] pregnancy test result at screening, and within 7 days prior to the first dose of lymphodepleting chemotherapy).
b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption.
c. Agree to abstain from breastfeeding during study participation and for at least 12 months following lymphodepleting chemotherapy.
12 Male subjects must:
a. Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential for 12 months after lymphodepleting chemotherapy even if he has undergone a successful vasectomy.
|
1. Le patient est atteint d’un LF (grade 1, 2 ou 3 a) ou d’un LZM confirmé par histologie dans un rapport de pathologie local au cours des 6 mois précédant la sélection.
2. Le patient doit présenter une maladie récidivante ou réfractaire d’après l’évaluation de l’investigateur.
3. Le patient doit être atteint d’une maladie mesurable présentant les caractéristiques suivantes :
a. Pour les patients atteints d’un LF (cohortes 1, 2 et 3), maladie positive à la TEP avec au moins une lésion positive à la TEP et au moins une lésion ganglionnaire ou extraganglionnaire mesurable supérieure à 1,5 cm dans l’axe longitudinal (voir Annexe F du protocole).
b. Les patients atteints d’un LZM (cohorte 4) dont la maladie est non avide à la TEP doivent présenter au moins une lésion ganglionnaire mesurable supérieure à 2,0 cm dans l’axe longitudinal (maladie positive à la TEP non requise en cas de LZM) (voir Annexe F du protocole).
4. Le patient doit avoir reçu les traitements suivants selon la cohorte à laquelle il est assigné :
a. Cohorte 1 (LF r/r 4L+) : au moins 3 lignes de traitement systémique antérieures. Au moins l’une de ces lignes doit être une association incluant un anticorps anti-CD20 (p. ex., rituximab, obinutuzumab) et un agent alkylant. Une GCSH antérieure est admise comme ligne de traitement antérieure. Un groupe de patients 4L+ doublement réfractaire sera inclus dans cette cohorte (voir la section 4.2 du protocole).
b. Cohorte 2 (LF r/r 3L) : 2 lignes de traitement systémique antérieures. Au moins l’une de ces lignes doit être une association incluant un anticorps anti-CD20 (p. ex., rituximab, obinutuzumab) et un agent alkylant. Outre cette exigence, le patient doit répondre à l’un des critères de risque élevé suivants : présenter une maladie récidivante ou réfractaire au cours des 12 mois suivant l’achèvement d’une ligne de traitement antérieure et avoir reçu des associations thérapeutiques antérieures, OU présenter une récidive après une GCSH, OU répondre à la définition de doublement réfractaire (voir la section 4.2 du protocole).
c. Cohorte 3 (LF r/r 2L) : 1 ligne d’association thérapeutique systémique antérieure incluant un anticorps anti-CD20 (p. ex., rituximab, obinutuzumab) et un agent alkylant. Un groupe de patients POD24, définis comme ayant présenté une progression de la maladie au cours des 24 mois suivant le diagnostic et ayant reçu un traitement au cours des 6 mois suivant le diagnostic initial de LF, sera inclus dans cette cohorte. Les patients 2L ne répondant pas à cette définition de POD24 doivent à la place satisfaire à l’un des critères modifiés du GELF (NCCN, 2019) indiqués au numéro 5 de la section 4.2 du protocole.
d. Cohorte 4 (LZM 3L+) : au moins 2 traitements systémiques antérieurs, dont au moins une ligne d’association thérapeutique systémique, un traitement par un anticorps anti-CD20 (p. ex., rituximab, obinutuzumab) et un agent alkylant, ou récidive après une GCSH. La splénectomie en cas de LZM splénique (LZMS) est considérée comme une ligne de traitement. Les antibiotiques administrés pour un LZM extraganglionnaire ne sont pas considérés comme une ligne de traitement antérieure.
5. Le patient est âgé d’au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
6. Les patients ayant déjà reçu un traitement ciblant CD19 doivent présenter un lymphome positif pour CD19 confirmé par biopsie après l’achèvement du traitement ciblant CD19 antérieur.
7. Le patient présente un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
8. Le patient présente une fonction organique adéquate.
9. Le patient présente un accès vasculaire adéquat pour la procédure de leucaphérèse.
10. Le patient doit accepter de ne pas faire de don de sang, d’organe, de sperme et d’ovocyte pour une utilisation par d’autres personnes pendant au moins 1 an après la chimiothérapie lymphodéplétive.
11. Les femmes en mesure de procréer doivent :
a. obtenir un résultat négatif vérifié par l’investigateur à 2 tests de grossesse (résultat négatif à un test de grossesse par dosage sérique de la gonadotrophine chorionique humaine [ß-hCG] à la sélection et au cours des 7 jours précédant la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive).
b. s’engager à une abstinence réelle de rapports hétérosexuels (contrôlée chaque mois et documentée dans le dossier source) ou accepter d’utiliser et être capable de suivre une méthode de contraception efficace sans interruption.
c. accepter de ne pas allaiter pendant la participation à l’étude et pendant au moins les 12 mois suivant la chimiothérapie lymphodéplétive.
12 Les patients de sexe masculin doivent :
a. observer une abstinence réelle (contrôlée chaque mois) ou accepter d’utiliser un préservatif lors de tout rapport sexuel avec une femme enceinte ou en capacité de procréer pendant les 12 mois suivant la chimiothérapie lymphodéplétive, même s’il a fait l’objet d’une vasectomie réussie.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of composite DLBCL and FL, or of transformed FL. Subjects with World Health Organization (WHO) sub-classification of duodenal-type FL
2. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study based on investigator’s judgement.
3. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study based on investigator’s judgement.
4. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study based on investigator’s judgement.
5. Central nervous system (CNS)-only involvement by malignancy (note: subjects with secondary CNS involvement are allowed on study).
6. History of another primary malignancy that has not been in remission for at least 2 years For specific exceptions, see protocol section 4.3
7. Previous treatment with alemtuzumab within 6 months of leukapheresis, or treatment with fludarabine or cladribine within 3 months of leukapheresis.
8. Prior CAR T-cell or other genetically-modified T-cell therapy.
9. History of or active human immunodeficiency virus (HIV).
10. Active hepatitis B or active hepatitis C.
11. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral or other infection (including tuberculosis) despite appropriate antibiotics or other treatment.
12. Active autoimmune disease requiring immunosuppressive therapy.
13. Presence of acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD).
14. History of specific cardiovascular conditions within the past 6 months prior to signing the ICF (see protocol section 4.3).
15. History or presence of clinically relevant central nervous system (CNS) pathology not related to disease under study. (see protocol section 4.3)
16. Subject is a pregnant or nursing (lactating) woman.
17. Subject has an intolerance to dimethyl sulfoxide (DMSO) and/or dextran
18. Progressive vascular tumor invasion, thrombosis, or embolism
19. Venous thrombosis or embolism not managed on a stable regimen of anticoagulation
20. Subject has received or undergone the following (See section 4.3 for additional details).
a. Therapeutic doses of corticosteroids (defined as >20 mg/day prednisone or equivalent) within 7 days prior to unstimulated leukapheresis.
b. Cytotoxic chemotherapeutic agents that are not considered lymphotoxic and intrathecal chemotherapy must be stopped > 7 days prior to unstimulated leukapheresis
c. Experimental agents within 4 weeks prior to signing the ICF unless no response or PD is documented on the experimental therapy
d. Ibrutinib, lenalidomide and PI3Ki within 3 half-lives prior to unstimulated leukapheresis
e. Immunosuppressive therapies within 4 weeks prior to leukapheresis and JCAR017 infusion
f. Donor lymphocyte infusion (DLI) within 6 weeks prior to JCAR017 infusion
g. Radiation within 6 weeks of leukapheresis.
h. Systemic immunostimulatory agents within 6 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to JCAR017 infusion.
|
1. Preuve d’un lymphome composite LDGCB/LF ou d’un LF transformé. Patients atteints d’un LF de type duodénal d’après la sous-classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
2. Toute affection médicale, anomalie biologique ou maladie psychiatrique significative qui empêche le patient de participer à l’étude selon l’investigateur.
3. Toute affection, y compris la présence d’anomalies biologiques, qui expose le patient à des risques inacceptables en cas de participation à l’étude selon l’investigateur.
4. Toute affection qui pourrait fausser l’interprétation des données de l’étude selon l’investigateur.
5. Atteinte isolée du système nerveux central (SNC) par une tumeur maligne (remarque : les patients présentant une atteinte secondaire du SNC sont admis dans l’étude).
6. Antécédent d’une autre tumeur maligne primitive, sauf si le patient est en rémission depuis au moins 2 ans (voir la section 4.3 du protocole pour les exceptions spécifiques).
7. Traitement antérieur par alemtuzumab au cours des 6 mois précédant la leucaphérèse, ou traitement par fludarabine ou cladribine au cours des 3 mois précédant la leucaphérèse.
8. Traitement antérieur par lymphocytes T CAR ou autres lymphocytes T génétiquement modifiés.
9. Infection antérieure ou active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
10. Hépatite B ou C active.
11. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre (y compris tuberculose) non contrôlée malgré une antibiothérapie ou un autre traitement adapté.
12. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur.
13. Présence d’une maladie du greffon contre l’hôte aiguë ou chronique.
14. Antécédents d’affections cardiovasculaires spécifiques au cours des 6 mois précédant la signature du FCE (voir la section 4.3 du protocole).
15. Antécédents ou présence d’une pathologie du système nerveux central (SNC) cliniquement significative non liée à la maladie étudiée (voir la section 4.3 du protocole).
16. Patiente enceinte ou qui allaite.
17. Intolérance au diméthylsulfoxyde (DMSO) et/ou au dextrane.
18. Invasion tumorale vasculaire progressive, thrombose ou embolie
19. Thrombose ou embolie veineuse non contrôlée sous anticoagulothérapie stable.
20. Le patient a effectué l’une des procédures ou reçu l’un des traitements suivants (voir la section 4.3 pour des informations supplémentaires) :
a. Doses thérapeutiques de corticoïdes (> 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) au cours des 7 jours précédant la leucaphérèse non stimulée.
b. Les agents chimiothérapeutiques cytotoxiques non considérés comme lymphotoxiques et la chimiothérapie intrathécale doivent être arrêtés plus de 7 jours avant la leucaphérèse non stimulée.
c. Agents expérimentaux administrés au cours des 4 semaines précédant la signature du FCE, sauf si aucune réponse ou progression de la maladie (PM) n’est documentée sous traitement par l’agent expérimental.
d. Ibrutinib, lénalidomide et inhibiteurs de PI3K au cours des 3 demi-vies précédant la leucaphérèse non stimulée.
e. Traitements immunosuppresseurs administrés au cours des 4 semaines précédant la leucaphérèse et la perfusion de JCAR017.
f. Perfusion de lymphocytes de donneur (PLD) au cours des 6 semaines précédant la perfusion de JCAR017.
g. Radiothérapie au cours des 6 semaines précédant la leucaphérèse.
h. Agents immunostimulateurs systémiques au cours des 6 semaines ou 5 demi-vies du médicament précédant la perfusion de JCAR017, la période la plus courte étant retenue.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Complete response rate (CRR) as assessed by PET-CT (FL) or CT (MZL) using “The Lugano Classification”.
|
| Taux de réponse complète (TRC) évalué par TEP-TDM (LF) ou TDM (LZM) selon la classification de Lugano. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 24 months |
| 24 mois maximum |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall response rate (ORR) as assessed by PET-CT (FL) or CT (MZL) using “The Lugano Classification”.
-Duration of response (DOR) if Best Overall Response (BOR) is CR, as assessed by PET-CT and/or CT using “The Lugano Classification”.
-Duration of response (DOR) as assessed by PET-CT and/or CT using “The Lugano Classification”.
-Progression-free survival (PFS) as assessed by PET-CT and/or CT using “The Lugano Classification”.
-Overall Survival (OS)
-Safety
-Pharmacokinetics (PK)
-Health-related quality of life (HRQoL)
|
– Taux de réponse globale (TRG) évalué par TEP-TDM (LF) ou TDM (LZM) selon la classification de Lugano.
– Durée de la réponse (DR) si la meilleure réponse globale (MRG) est la RC, évaluée par TEP-TDM et/ou TDM selon la classification de Lugano.
– Durée de la réponse (DR) évaluée par TEP-TDM et/ou TDM selon la classification de Lugano.
– Survie sans progression (SSP) évaluée par TEP-TDM et/ou TDM selon la classification de Lugano.
– Survie globale (SG)
– Sécurité
– Pharmacocinétique (PK)
– Qualité de vie liée à la santé (QVLS)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 24 months for all secondary endpoints. |
| 24 mois maximum pour tous les critères d’évaluation secondaires. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Potential predictive biomarkers |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, the date when the last subject enters the LTFU study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La fin de l’étude correspond soit à la date de la dernière visite du dernier patient achevant le suivi post-traitement, soit à la date à laquelle le dernier patient entre dans l’étude de suivi à long terme, soit à la date de réception du dernier point de données du dernier patient requis pour les analyses principale, secondaire et/ou exploratoire prédéfinies dans le protocole, l’échéance la plus longue étant retenue. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
