| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fibroblast growth factor receptor (FGFR) aberrations |
| Aberrazioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| solid tumors or gastric cancer |
| Tumori solidi o cancro allo stomaco |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohorts A nd B :The primary objective is to evaluate the objective response rate (ORR) in patients with solid tumors harboring FGFR rearrangements or gastric cancer (including GEJ cancer) harboring FGFR2 amplifications based on independent central review of radiologic images (IRC).
Cohort C: The overall objective of Cohort C is to assess the clinical activity of futibatinib as monotherapy in the treatment of patients with myeloid/lymphoid neoplasms (MLN) harboring FGFR1 rearrangements. |
Coorti A e B: l’obiettivo primario è valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con tumori solidi che presentano riarrangiamenti di FGFR o carcinoma gastrico (compreso il carcinoma della giunzione gastroesofagea [GGE] che presentano amplificazioni di FGFR2 sulla base della revisione centrale indipendente delle immagini radiologiche (IRC).
Coorte C: l’obiettivo generale della Coorte C è valutare l’attività clinica di futibatinib in monoterapia nel trattamento di pazienti con neoplasie mieloidi/linfoidi (MLN) che presentano riarrangiamenti di FGFR1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cohorts A and B
Secondary objectives include assessment of:
- ORR based on Investigator assessment;
- Disease control rate (DCR);
- Duration of response (DOR);
- Progression-free survival (PFS);
- Overall survival (OS); and
- Safety and tolerability.
Cohort C
Secondary objectives include assessment of:
-ORR
-CR + complete response, and overall survival with incomplete hematological recovery (CRi) rate
-Complete or partial cytogenetic responses (CCyR or PCyR) rate
-Duration of CR
-Duration of CR+CRi
-DOR
-Time-to-events
-To assess the safety and tolerability
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Coorti A e B
Gli obiettivi secondari includono la valutazione di:
- ORR in base alla valutazione dello sperimentatore;
- Tasso di controllo della malattia (DCR);
- Durata della risposta (DOR);
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS);
- Sopravvivenza complessiva (OS) e
- Sicurezza e tollerabilità.
Coorte C
Gli obiettivi secondari includono la valutazione di:
- ORR
- CR + tasso di risposta completa e di sopravvivenza complessiva con tasso di recupero ematologico incompleto (CRi)
- Tasso di risposta citogenetica completa o parziale (CCyR o PCyR)
- Durata di CR
- Durata di CR + CRi
- DOR
- Tempo agli eventi
- Valutazione della sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent
2. =18 years of age (or meets the country’s regulatory definition for legal adult age, whichever is greater)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
4. Has recovered from the acute toxic effects of prior anticancer therapy to baseline or Grade 1 (except toxicities which are not clinically significant such as alopecia)
5. Known FGFR aberration status and tumor type that meet all of the criteria for 1 of the following cohorts:
a. Cohort A
I. Histologically-confirmed, locally-advanced, advanced, or metastatic solid tumors harboring a FGFR1-4 rearrangement determined in tumor tissue using next-generation sequencing (NGS), fluorescence in situ hybridization (FISH), or other assays that can determine gene rearrangements in tumor tissues. Patients with primary brain tumor or iCCA are not eligible.
ii. Measurable disease per RECIST 1.1
iii. Had disease progression/recurrence after standard treatment for their advanced or metastatic cancer
b. Cohort B
I. Histologically-confirmed, locally-advanced, advanced, or metastatic gastric or GEJ cancer harboring a FGFR2 amplification. The tumor must have an FGFR2/CEN10 ratio of =5 or an FGFR2 copy number =10 signals per cell determined in tumor tissue using NGS, FISH, or other assays that can determine gene amplification in tumor tissues.
ii. Measurable disease per RECIST 1.1
iii. Received at least 2 prior systemic regimens for advanced/metastatic disease
iv. Experienced disease progression/recurrence during or after the most recent prior systemic treatment for advanced/metastatic gastric or GEJ cancer
c. Cohort C
I. Confirmed MLN with a FGFR1 rearrangement as defined by WHO criteria
ii. Not a candidate for hematological stem cell transplant (HSCT) or relapsed after HSCT and donor lymphocyte infusion, and progressed and not a candidate for other therapies
6. Has archival or fresh tumor tissue (preferably in block format) available to send to central laboratory.
7. Adequate organ function as defined by the following criteria:
a. Cohorts A and B:
I. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.0 x 10^9/L
ii. Platelet count = 75,000/mm3 (= 75 x 10^9/L)
iii. Hemoglobin = 9.0 g/dL
iv. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 3.0 × upper limit of normal (ULN); if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT = 5.0 × ULN.
v. Total bilirubin = 1.5 × ULN, or = 3.0 × ULN for patients with Gilbert’s syndrome.
vi. Creatinine clearance (CrCl) (calculated or measured value): =40 mL/min. For calculated CrCl, use the Cockcroft-Gault formula (Section 6).
vii. Phosphorus <1.5 ULN
b. Cohort C
I. ALT and AST = 3.0 × ULN; if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT = 5.0 × ULN.
ii. Total bilirubin = 1.5 × ULN, or = 3.0 × ULN for patients with Gilbert’s syndrome.
iii. CrCl (calculated or measured value): =40 mL/min. For calculated CrCl, use the Cockcroft-Gault formula (Section 6).
iv. Phosphorus <1.5 ULN
8. Women of child-bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test prior to administration of the first dose of futibatinib. Female patients are not considered to be of child-bearing potential if they are post-menopausal, defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause or permanently sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy).
9. Both males and females of reproductive potential must agree to use effective birth control during the study prior to the first dose and for 90 days after the last dose or longer based on local requirements.
10. Ability to take medications orally (feeding tube is not permitted).
11. Willing and able to comply with scheduled visits and study procedures.
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1 Consenso informato scritto
2 Età>18anni
3 Stato di validità secondo il gruppo cooperativo orientale di oncologia 0 o 1
4 Risoluzione degli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al basale o al Grado 1 escluse tossicità non significative come alopecia
5 Noto stato di aberrazione di FGFR e tipologia tumorale che soddisfano tutti i criteri per 1 delle coorti
Coorte A
-Tumori solidi in stadio localmente avanzato, avanzato o metastatico, confermati istologicamente che presentano un riarrangiamento di FGFR1-4 determinato nel tessuto tumorale mediante sequenziamento di nuova generazione ibridizzazione in situ fluorescente o altri test in grado di rilevare riarrangiamenti genici nei tessuti tumorali. I pazienti con tumore cerebrale primario o iCCA non sono idonei
-Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
-Pregressa progressione/recidiva della malattia dopo il trattamento standard per tumore in stadio avanzato o metastatico
b Coorte B
- Carcinoma gastrico o della GGE in stadio localmente avanzato, avanzato o metastatico confermati istologicamente che presentano un’amplificazione di FGFR2. Il tumore deve avere un rapporto FGFR2/CEN10 =5 o un numero di copie di FGFR2 =10 segnali/cellula determinato nel tessuto tumorale mediante NGS, FISH o altri test che consentano di rilevare amplificazioni geniche nei tessuti tumorali.
-Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
-Somministrazione di almeno 2 precedenti regimi sistemici per la malattia avanzata/metastatica
-Pregressa progressione/recidiva della malattia manifestata durante o dopo il più recente trattamento sistemico per carcinoma gastrico o della GGE avanzato/metastatico
Coorte C
-MLN confermate che presentano un riarrangiamento di FGFR1 come definito dai criteri dell’OMS
-Il soggetto non è un candidato per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o ha manifestato recidiva dopo un HSCT e l’infusione di linfociti da donatore, oltre ad aver manifestato progressione e a non essere un candidato per altre terapie
6 Disponibilità di tessuto tumorale fresco o d’archivio preferibilmente in forma di blocchetto da inviare al laboratorio centralizzato.
7 Adeguata funzionalità d’organo, definita dai seguenti criteri
Coorti A e B
-Conta assoluta dei neutrofili=1,0x10^9/l
- Conta piastrinica=75.000/mm3(=75x10^9/l)
- Emoglobina=9,0g/dl
- Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (AST) =3,0 × limite superiore della norma se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche di base, AST e ALT =5,0 × ULN.
- Bilirubina totale=1,5×ULN, o =3,0×ULN per i pazienti affetti da sindrome di Gilbert
- Clearance della creatinina (valore calcolato o misurato): =40 ml/min. Per il calcolo della CrCl, usare la formula di Cockcroft-Gault (Sezione 6).
- Fosforo<1,5xULN
Coorte C
- ALT e AST=3,0×ULN; se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti, AST e ALT=5,0×ULN
- Bilirubina totale =1,5×ULN o =3,0×ULN per i pazienti affetti da sindrome di Gilbert
- CrCl (calcolato o misurato) =40 ml/min Per il calcolo della CrCl usare la formula di Cockcroft-Gault
- Fosforo <1,5xULN
8 Donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul siero prima della prima somministrazione di futibatinib Le pazienti di sesso femminile non sono considerate in età fertile se sono in post-menopausa definita come assenza di ciclo mestruale da 12 mesi senza una causa medica alternativa o sono sterili sottoposte a isterectomia salpingectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale
9 I soggetti ambosesso in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace durante lo studio nel periodo che precede la prima dose e per 90 giorni dopo l’ultima dose o più a lungo in base ai requisiti locali
10 Capacità di assumere farmaci per via orale non è consentito l’uso di sondini gastrici
11 Disponibilità e capacità di attenersi alle visite e alle procedure di studio programmate |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Currently receiving an investigational drug in a clinical trial or participating in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study. If a patient is currently enrolled in a clinical trial involving non-approved use of a device, then agreement with the investigator and Taiho Medical monitor is required to establish eligibility.
2. History and/or current evidence of any of the following disorders:
a. Non-tumor related alteration of the calcium-phosphorus homeostasis that is considered clinically significant in the opinion of the Investigator
b. Ectopic mineralization/calcification including, but not limited to, soft tissue, kidneys, intestine, or myocardia and lung, considered clinically significant in the opinion of the Investigator
c. Retinal or corneal disorder confirmed by retinal/corneal examination and considered clinically significant in the opinion of the Investigator.
3. Corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >470 msec. Patients with an atrioventricular pacemaker or other condition (for example, right bundle branch block) that renders the QT measurement invalid are an exception and the criterion does not apply.
4. Treatment with any of the following within the specified time frame prior to the first dose of futibatinib:
a. Major surgery within 4 weeks (surgical incision should be fully healed)
b. Radiotherapy for extended field within 4 weeks or limited field radiotherapy within 2 weeks
c. A drug that has not received regulatory approval for any indication within 14 or 21 days of treatment for a nonmyelosuppressive or myelosuppressive agent, respectively.
5. Received strong inhibitors and inducers of CYP3A4 within 2 weeks of first dose
6. Prior treatment with an FGFR inhibitor
7. A serious illness or medical condition(s) including, but not limited to, the following:
a. Known acute systemic infection
b. Myocardial infarction, severe/unstable angina, or symptomatic congestive heart failure within the previous 6 months
c. History or current evidence of uncontrolled ventricular arrhythmia
d. Chronic diarrhea diseases considered to be clinically significant in the opinion of the Investigator
e. Congenital long QT syndrome, or any known history of torsade de pointes, or family history of unexplained sudden death
f. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or futibatinib administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the Investigator would make the patient inappropriate for entry into this study
8. Active central nervous system (CNS) metastasis and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases that are clinically and radiologically stable (for at least 4 weeks prior to enrollment) are eligible.
9. Known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years. Patients with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
10. Pregnant or breastfeeding.
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1. Attuale trattamento con un farmaco sperimentale nell’ambito di una sperimentazione clinica o partecipazione a qualsiasi altro tipo di ricerca medica ritenuta incompatibile, sul piano scientifico o medico, con il presente studio. Se un paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l’uso non approvato di un dispositivo, è necessario un accordo tra lo sperimentatore e il responsabile del monitoraggio medico di Taiho al fine di stabilire l’idoneità.
2. Anamnesi e/o attuale evidenza di uno qualsiasi dei seguenti disturbi:
a. Alterazione dell’omeostasi di calcio-fosforo non correlata al tumore e ritenuta clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore
b. Mineralizzazione/calcificazione ectopica a carico di, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, tessuti molli, reni, intestino o miocardio e polmone, ritenuta clinicamente significativa a giudizio dello sperimentatore
c. Patologia della retina o della cornea confermata da esame corneale/retinico e ritenuta clinicamente significativa a giudizio dello sperimentatore.
3. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec. I pazienti con un pacemaker atrioventricolare o altre condizioni (per esempio, blocco di branca destra) che invalidano la misurazione del QT costituiscono un’eccezione e il criterio non si applica.
4. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti opzioni entro il periodo di tempo specificato prima della prima dose di futibatinib:
a. Intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane (l’incisione chirurgica deve essersi completamente cicatrizzata)
b. Radioterapia a campo esteso nelle ultime 4 settimane o radioterapia a campo limitato nelle ultime 2 settimane
c. Un farmaco che non ha ricevuto l’approvazione regolatoria per qualsiasi indicazione entro 14 o 21 giorni di trattamento per un agente non mielosoppressivo o mielosoppressivo, rispettivamente.
5. Pazienti che hanno ricevuto potenti inibitori e induttori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti la prima dose
6. Precedente trattamento con un inibitore di FGFR
7. Presenza di una o più malattie o condizioni mediche serie, comprese ma non limitate alle seguenti:
a. Nota infezione sistemica acuta
b. Infarto miocardico, angina grave/instabile o scompenso cardiaco congestizio sintomatico nei 6 mesi precedenti
c. Anamnesi o attuale evidenza di aritmia ventricolare non controllata
d. Malattie con diarrea cronica ritenute clinicamente significative a giudizio dello sperimentatore
e. Sindrome congenita del QT lungo o qualsiasi anamnesi nota di torsioni di punta, o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile
f. Altra grave patologia medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia negli esami di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di futibatinib, o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente non adatto all’inclusione in questo studio
8. Metastasi attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che risultano clinicamente e radiologicamente stabili (da almeno 4 settimane prima dell’arruolamento) sono idonei.
9. Altro tumore maligno noto che sia in progressione o che abbia richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare o carcinoma in situ (per es. carcinoma mammario, carcinoma in situ della cervice uterina) che si sono sottoposti a una terapia potenzialmente curativa.
10. Gravidanza o allattamento al seno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohorts A and B
Objective response rate is defined as the proportion of patients with objective evidence of CR or PR. The primary evaluation of ORR will be based on an independent central review of radiologic images. At the analysis stage, the best objective response will be assigned for each patient as the best response recorded after initiation of study treatment and confirmed at least 4 weeks later. If applicable, responses recorded after disease progression or initiation of new anticancer treatment will be excluded. The exact 2-sided CI based on Clopper-Pearson methodology will be derived for ORR.
Cohort C
Complete response rate defined as the proportion of patients who achieved a CR will be calculated and the exact 2-sided CI will also be derived using the Clopper Pearson methodology. |
Coorti A e B
Il tasso di risposta obiettiva è definito come la percentuale di pazienti con evidenza obiettiva di CR o PR. La valutazione primaria dell’ORR sarà basata su una revisione centrale indipendente delle immagini radiologiche. Nella fase di analisi, la migliore risposta obiettiva sarà assegnata per ciascun paziente come la risposta migliore registrata dopo l’inizio del trattamento in studio e confermata almeno 4 settimane dopo. Se pertinente, saranno escluse le risposte registrate dopo la progressione della malattia o l’inizio di un nuovo trattamento antitumorale. Verrà ricavato l’IC esatto bilaterale in base al metodo di Clopper-Pearson per l’ORR.
Coorte C
Sarà calcolato il tasso di risposta completa, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una CR, e sarà anche ricavato l’IC esatto bilaterale utilizzando il metodo di Clopper-Pearson. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A patient will be discontinued from all study therapy for any of the following reasons:
1.Disease progression
2.Unacceptable AEs, or change in underlying condition such that the patient can no longer tolerate therapy, as evidenced by a dose delay > 28 days from the scheduled start date of the next cycle or need for more than 2 dose reductions outlined in this protocol
3.Physician’s decision, including need for other anticancer therapy not specified in the protocol or surgery or radiotherapy to the only site(s) of disease being followed in the study
4.Pregnancy
5.Termination of the study by the Sponsor, or
6.At the patient’s request at any time irrespective of the reason.
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Un paziente sarà ritirato da tutte le terapie dello studio per una delle seguenti ragioni
1 Progressione della malattia
2 Eventi avversi inaccettabili o variazione della condizione sottostante tale che il paziente non è più in grado di tollerare la terapia come evidenziato da un ritardo della somministrazione>28giorni dalla data di inizio del ciclo successivo o dalla necessità di più di 2riduzioni posologiche indicate in questo protocollo
3 Decisione del medico, inclusa la necessità di un’altra terapia antitumorale non specificata nel protocollo o di chirurgia o radioterapia all’unica sede o alle sedi della malattia contemplata dallo studio
4 Gravidanza
5 Conclusione dello studio da parte dello sponsor
6 Su richiesta del paziente in qualsiasi momento, indipendentemente dal motivo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohorts A and B : Secondary Endpoints
-Overall response rate based on investigator assessment will be determined as described above for the primary analysis of ORR based on independent central review of radiologic images
-Disease control rate will be analyzed using the same methodology as ORR
-Duration of response will only be evaluated in patients with an objective response of CR or PR. Patients who are alive and progression-free as of the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable tumor response assessment prior to initiation of any new anticancer treatment. Patients who start subsequent anticancer therapy without a prior reported progression will be censored at the last tumor assessments prior to initiation of the subsequent anticancer therapy
-Progression-free survival will be estimated using the Kaplan-Meier method. Patients who die without a reported disease progression will be considered to have progressed on the date of their death. Patients who did not progress or die will be censored on the date of their last tumor assessment. Patients who did not have any on-study assessments and did not die will be censored on the first dosing date. Patients who started any subsequent anti-cancer therapy without a prior reported progression will be censored at the last tumor assessment prior to initiation of the subsequent anti-cancer therapy.
-Overall survival will be analyzed in a similar manner to PFS. In the absence of confirmation of death or for patients who are alive as of the OS cut-off date, survival time will be censored at the last known date that the patient was alive.
Cohort C: Secondary Endpoints
-The overall response, CR+CRi (leukemia presentation only), CCyR, and PCyR rates will be calculated and the exact 2-sided CIs will also be derived using the Clopper-Pearson methodology.
-Duration of CR (only in patients who achieved a CR), duration of CR+CRi (only in patients who achieved a CR/CRi [leukemia presentation only]), and duration of response (only in patients with an objective response of CR, CRi [leukemia presentation only], or PR) will be estimated using the Kaplan-Meier method. Patients who are alive and progression-free as of the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable tumor response assessment prior to initiation of any new anticancer treatment. Patients who start subsequent anticancer therapy without a prior reported progression will be censored at the last tumor assessments prior to initiation of the subsequent anticancer therapy.
-Progression-free survival will be estimated using the Kaplan-Meier method. Patients who die without a reported disease progression will be considered to have progressed on the date of their death. Patients who did not progress or die will be censored on the date of their last tumor assessment. Patients who did not have any on-study assessments and did not die will be censored on the first dosing date. Patients who started any subsequent anti-cancer therapy without a prior reported progression will be censored at the last tumor assessment prior to initiation of the subsequent anti-cancer therapy.
-Relapse-free survival will only be evaluated in patients with an objective response of CR and measured from the first date of achieving CR until the first date of relapsed disease or death from any cause, whichever occurs first. Patients who die without a reported disease relapse will be considered to have relapsed on the date of their death. Patients who did not relapse or die will be censored on the date of their last tumor assessment. Patients who started any subsequent anti-cancer therapy without a prior reported relapse will be censored at the last tumor assessment prior to initiation of the subsequent anti-cancer therapy. |
Coorti A e B
-tasso di risposta complessiva basato sulla valutazione dello sperimentatore sarà determinato come l’analisi primaria dell’ORR basata sulla revisione centrale indipendente delle immagini radiologiche
-tasso di controllo della malattia sarà analizzato mediante la stessa metodologia utilizzata per l’ORR
-durata della risposta sarà valutata solo nei pazienti con una risposta obiettiva di CR o PR I pazienti ancora in vita e che non mostrano progressione alla data di cut-off dell’analisi saranno censiti alla loro ultima valutazione della risposta tumorale valutabile prima di iniziare qualsiasi nuovo trattamento antitumorale. I pazienti che iniziano la successiva terapia antitumorale senza aver riportato una precedente progressione saranno censiti all’ultima valutazione del tumore prima dell’avvio della successiva terapia antitumorale
-sopravvivenza libera da progressione sarà stimata utilizzando il metodo di Kaplan-Meier I pazienti deceduti senza aver riportato una progressione della malattia saranno considerati come in progressione alla data del decesso I pazienti che non hanno mostrato progressione o non sono deceduti saranno censiti alla data della loro ultima valutazione del tumore. I pazienti che non dispongono di alcuna valutazione eseguita durante lo studio e che non sono deceduti saranno censiti alla prima data di somministrazione. I pazienti che hanno iniziato una qualsiasi terapia antitumorale successiva senza aver riportato una precedente progressione saranno censiti all’ultima valutazione del tumore prima dell’avvio della successiva terapia antitumorale.
-sopravvivenza complessiva sarà analizzata in maniera simile alla PFS. In assenza di conferma di decesso o per pazienti che sono ancora in vita alla data di cut-off dell’OS, il tempo di sopravvivenza sarà censito all’ultima data nota in cui il paziente era in vita
Coorte C
-Saranno calcolati i tassi di risposta complessiva CR + CRi (solo di leucemia) CCyR e PCyR e saranno anche ricavati i relativi IC esatti bilaterali utilizzando il metodo di Clopper-Pearson
-durata di CR (nei pazienti che hanno raggiunto una CR) la durata di CR + CRi (nei pazienti che hanno raggiunto una CR/CRi leucemia e la durata della risposta (pazienti con risposta obiettiva di CR CRi leucemia o PR) saranno stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier I pazienti in vita e che non mostrano progressione alla data di cut-off dell’analisi saranno censiti alla loro ultima valutazione della risposta tumorale valutabile prima di iniziare nuovo trattamento antitumorale I pazienti che iniziano la successiva terapia antitumorale senza aver riportato una precedente progressione saranno censiti all’ultima valutazione del tumore prima dell’avvio della successiva terapia antitumorale
-sopravvivenza libera da progressione sarà stimata utilizzando il metodo di Kaplan-Meier I pazienti deceduti senza aver riportato una progressione della malattia saranno considerati come in progressione alla data del decesso I pazienti che non hanno mostrato progressione o non sono deceduti saranno censiti alla data della loro ultima valutazione del tumore I pazienti che non dispongono di alcuna valutazione eseguita durante lo studio e che non sono deceduti saranno censiti alla prima data di somministrazione I pazienti che hanno iniziato una qualsiasi terapia antitumorale successiva senza aver riportato una precedente progressione saranno censiti all’ultima valutazione del tumore prima dell’avvio della successiva terapia antitumorale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicity, or any other of the criteria for treatment discontinuation is met. |
| Il trattamento continuerà fino a progressione della patologia, tossicità inaccettabile o fino a quando si andrà incontro ad un qualsiasi altro criterio per la discontinuazione del trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Treatment will continue until disease progression, unacceptable toxicity, or any other of the criteria for treatment discontinuation is met (Protocol Section 4.4).
The study will be considered complete when:
• Survival events (deaths) have been reported for 75% of enrolled patients; or
• The trial is halted early for any reason.
|
Il trattamento continuerà fino a progressione della patologia, tossicità inaccettabile o fino al ricontrarsi di qualsiasi altro criterio per discontinuare il trattamento (sezione 4.4 del protocollo).
Lo studio sarà considerato completo quando:
- eventi di sopravvivenza (morti) saranno riportati per il 75% dei pazienti arruolati; o
- la sperimentazione viene interrotta prima per qualsiasi motivo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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