| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma renale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma renale metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the activity of the axitinib discontinuation in patients who received a previous induction with axitinib and avelumab. |
| Valutare l'attività della sospensione di axitinib nei pazienti che hanno ricevuto una precedente induzione con axitinib e avelumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of the combination in terms of the control of the disease
• To evaluate the efficacy of the combination in terms of the overall survival.
• To evaluate the safety of the combination and of the discontinuation.
• To evaluate the quality of life in patients who receive the combination and discontinue the tyrosine kinase inhibitor |
• Valutare l'efficacia della combinazione dei due farmaci in termini di controllo della malattia;
• Valutare l'efficacia della combinazione dei due farmaci in termini di sopravvivenza globale;
• Valutare la sicurezza della combinazione dei due farmaci e della successiva sospensione del TKI;
• Valutare la qualità della vita dei pazienti che ricevono la combinazione dei due farmaci e successivamente la sospensione del TKI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet the following criteria to be enrolled in this study.
1. Histologically or cytologically confirmed advanced RCC with predominantly clear-cell subtype with primary tumor resected.
2. Availability of tumor tissue sample for biomarker analysis.
3. Male or female subjects aged = 18 years
4. At least one measurable lesion as defined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1.
6. Adequate organ and bone marrow function based upon meeting all of the following laboratory criteria within 10 days before the start of treatment:
I. Absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3 (= 1.5 GI/L).
II. Platelets = 100,000/mm3 (= 100 GI/L).
III. Hemoglobin = 9 g/dL (= 90 g/L).
IV. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 × upper limit of normal.
V. Total bilirubin = 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert’s disease = 3 mg/dL (= 51.3 µmol/L).
VI. Serum creatinine = 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance = 30 mL/min (= 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault.
7. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and must have signed the informed consent document.
8. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for at least 30 days after the last dose of study treatment. Acceptable methods are provided in Appendix E.
9. Negative serum or urine pregnancy test at screening for women of childbearing potential.
Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons. A lactating woman should be advised to not to breastfeed during treatment and for at least one month after the last dose of avelumab. |
Ciascun paziente deve soddisfare i seguenti criteri di inclusione per poter essere arruolato in questo studio:
1. RCC avanzato, confermato istologicamente o citologicamente, con sottotipo prevalentemente di cellule chiare con resezione del tumore primario;
2. Disponibilità di tessuto tumorale per l’analisi dei biomarcatori;
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni;
4. Almeno una lesione misurabile, come definita dai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) versione 1.1;
5. ECOG Performance Status di 0 o 1;
6. Funzione d’organo e del midollo osseo adeguate, basate sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio valutati entro 10 giorni dall'inizio del trattamento:
I. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500 / mm3 (= 1,5 GI / L).
II. Piastrine = 100.000/mm3 (= 100 GI/L).
III. Emoglobina = 9 g/dL (= 90 g/L).
IV. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 volte il limite normale superiore.
V. Bilirubina totale = 1,5 volte il limite normale superiore. Per soggetti con malattia di Gilbert = 3 mg dL (= 51,3 µmol/L).
VI. Creatinina sierica = 2,0 volte il limite normale superiore oppure clearance della creatinina calcolata = 30 mL / min (= 0,5 mL / sec) utilizzando la formula di Cockroft-Gault.
7. Capacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e di firmare il modulo di consenso informato.
8. I soggetti fertili, sessualmente attivi, e i loro partner devono concordare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. metodi di barriera, tra cui preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) nel corso dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening per donne in età fertile.
Le donne in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto evidenza di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che avevano subito precedentemente un'isterectomia). Tuttavia, le donne amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è possibilmente dovuta a chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi. Una donna che allatta non potrà allattare durante il trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose di avelumab |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with systemic therapy for advanced RCC
2. Prior adjuvant or neoadjuvant therapy
3. Bulky or symptomatic disease or hepatic metastases.
4. Prior treatment with any agent specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways
5. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis
6. Diagnosis of any non-RCC malignancy occurring within 2 years prior to the date of the start of treatment except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix or low-grade prostate cancer (=pT2,N0; Gleason 6) with no plans for treatment intervention.
7. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before the start of treatment. Systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before the start of treatment. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
8. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before the start of treatment. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of the start of treatment.
9. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants
10. In past 6 months: myocardial infarction, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
11. Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents . Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid are not eligible.
12. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness
13. Major surgery (eg, GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 3 months before the start of treatment. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before the start of treatment and from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) at least 10 days before the start of treatment. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
14. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 msec within 1 month before the start of treatment
15. Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and while on trials is prohibited except for administration of inactivated vaccines.
16. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immuno-stimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
17. Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses = 10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication).
18. History of substance abuse or medical, psychological, or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
19. Illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the patient and his or her compliance in the study.
20. Pregnant or lactating females.
21. Inability to swallow tablets or capsules.
22. Known prior severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI CTCAE Grade = 3). |
1. Trattamento sistemico precedente per RCC avanzato.
2. Terapia adiuvante o neoadiuvante precedente.
3. Malattia bulky o sintomatica o che presenta metastasi epatiche.
4. Precedente terapia con qualsiasi agente mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o ai checkpoint pathways.
5. Disturbo convulsivo attivo o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
6. Diagnosi di qualsiasi tumore diverso da RCC avvenuta entro 2 anni dalla data di inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice o cancro alla prostata di basso grado (=pT2, N0; Gleason 6), per il quale non sono previsti trattamenti.
7. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane dalla data di inizio del trattamento; qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia non sono elegibili.
8. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano state adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili da almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
9. Uso di anticoagulanti orali a dosi terapeutiche .
10. Assenza negli ultimi 6 mesi di: infarto del miocardio; angina non controllata; innesto di bypass dell'arteria coronarica/periferica; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; evento cerebrovascolare; attacco ischemico transitorio.
11. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori . I soggetti con metastasi cerebrali che richiedono corticosteroidi sistemici non sono eleggibili.
12. Pazienti con patologie non controllate, significative in corso o recenti
13. Chirurgia maggiore (ad es. Chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell'inizio del trattamento e da un intervento chirurgico minore (ad es. Escissione semplice, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima dell'inizio del trattamento. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti derivanti da un precedente intervento chirurgico non sono eleggibili.
14. Intervallo QT corretto, calcolato dalla formula di Fridericia, (QTcF)> 500 msec entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento
15. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante lo studio è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
16. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immuno-stimolante. Sono eleggibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
17. Uso corrente di farmaci immunosoppressori
18. Storia di abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o alla valutazione dei risultati dello studio.
19. Malattie o condizioni mediche instabili che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
20. Donne in gravidanza o in allattamento.
21. Impossibilità di deglutire compresse o capsule.
22. Ipersensibilità grave pregressa nota al prodotto in fase di sperimentazione o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese le reazioni gravi di ipersensibilità note agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE = 3). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the rate of patients free of progression at week 8 from axitinib discontinuation and avelumab maintenance after 36 weeks of induction treatment with the combination of avelumab and axitinib. |
| Valutare, dopo 36 settimane di induzione con la combinazione di avelumab e axitinib, il rate di pazienti liberi da progressione all’ottava settimana dalla sospensione di axitinib e in mantenimento con avelumab. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression free survival in the overall population
• Overall response rate in the overall population
• Disease control rate in the overall population
• Safety of the combination and of the avelumab alone after the combination.
• To evaluate the Health-Related Quality Of Life (HRQOL) according to FKIS-19 questionnaire and Health status/utility (EQ-5D-5L) test.
• To test the predictive role of the immunohistochemistry expression of PBRM1, PD-L1, CD31 and immune infiltration CD8+.
• To evaluate the changes citokines evaluated at baseline, after 8 weeks of therapy and at tumor progression. |
• Sopravvivenza libera da progressione nella popolazione complessiva;
• Tasso di risposta globale nella popolazione complessiva;
• Tasso di controllo della malattia nella popolazione complessiva;
• Profilo di sicurezza della combinazione dei due farmaci e del solo avelumab successivamente;
• Valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) secondo il questionario FKIS-19 e il questionario sullo stato di salute (EQ-5D-5L).
• Testare il ruolo predittivo dell'espressione immunoistochimica di PBRM1, PD-L1, CD31 e dell’infiltrazione immunitaria CD8 +;
• Valutare i cambiamenti delle citochine al baseline, a wk 8 e aprogressione di malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- continuous -every 12 weeks during the treatment with avelumab plus axitinib. During the axitinib discontinuation every 8 weeks for the first six month and every 12 weeks thereafter
- continuous -every 12 weeks during the treatment with avelumab plus axitinib. During the axitinib discontinuation every 8 weeks for the first six month and every 12 weeks thereafter
- continuous -every 12 weeks during the treatment with avelumab plus axitinib. During the axitinib discontinuation every 8 weeks for the first six month and every 12 weeks thereafter
- continuous - every 2 weeks
- continuous - every 4 weeks
- end of study
- end of study |
- continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento combinato di Avelumab e axitinib. Successivamente durante il periodo di discontinuazione di axitinib ogni 8 settimane per i primi 6 mesi e poi ogni 12 settimane
- continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento combinato di Avelumab e axitinib. Successivamente durante il periodo di discontinuazione di axitinib ogni 8 settimane per i primi 6 mesi e poi ogni 12 settimane
- continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento combinato di Avelumab e axitinib. Successivamente durante il periodo di discontinuazione di axitinib ogni 8 settimane per i primi 6 mesi e poi ogni 12 settimane
- continuativo: ogni 2 settimane
- continuativo: ogni 4 settimane
- analisi effettuate a fine studio
- analisi effettuate a fine studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial will occur 30 days after the last patient last cycle |
| 30 giorni dopo l'ultimo ciclo dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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