| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-negative breast cancer patients with high relapse risk after standard neoadjuvant treatment |
| carcinoma mammario primario HER2-negativo con alto rischio di recidiva dopo il trattamento neoadiuvante standard |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-negative breast cancer |
| Tumore al seno HER2-negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare invasive disease free survival (iDFS) between patients treated with sacituzumab govitecan vs. treatment of physician’s choice. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) tra pazienti trattati con sacituzumab govitecan e pazienti con terapia scelta dal medico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare overall survival (OS) between both groups.
2.To compare distant disease-free survival (DDFS) between both groups.
3.To compare locoregional recurrences-free interval (LRRFI) between both groups.
4.To compare iDFS and OS in stratified subgroups
-HR-negative vs. HR-positive
-ypN+ vs. ypN0.
5.To compare iDFS and OS in exploratory subgroups
-Prior platinum therapy (TNBC)
-Prior immune-checkpoint inhibitor therapy (TNBC)
-Experimental arm vs. active TPC in TNBC.
-low vs. high TROP2-expression (cut off will be defined in the SAP).
6. To compare safety between both groups.
7.To assess and compare compliance on the treatment between both arms.
8.To assess Patient Reported Outcome (PRO) and Quality of Life (QoL) between both groups.
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1. Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) tra due gruppi.
2. Confrontare la sopravvivenza libera dalla malattia distale (DDFS) tra i due gruppi.
3. Confrontare l’intervallo libero da recidiva locoregionale (LRRFI) tra i due gruppi.
4. Confrontare i parametri iDFS e OS in sottogruppi stratificati.
- Negatività ai recettori ormonali contro positività ai recettori ormonali
- ypN+ contro ypN0.
5. Confrontare i parametri iDFSe OS in sottogruppi esplorativi.
- Precedente terapia a base di platino (TNBC)
- Precedente terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (TNBC)
- Braccio sperimentale contro TPC attiva in TNBC
- Espressione di TROP-2 bassa contro elevata (il cut off sarà definito nel piano di analisi statistica).
6. Confrontare il profilo di sicurezza dei due gruppi.
7. Valutare e confrontare la compliance al trattamento in entrambi i bracci.
8. Valutare gli esiti riferiti dai pazienti (PRO) e la qualità della vita (QoL) di entrambi i gruppi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy at high
risk of recurrence defined by either:
- For HR-negative: any residual invasive disease > ypT1mi
- For HR-positive disease: a CPS+EG score = 3 or CPS+EG score 2 and ypN+ using
local ER and grade assessed on core biopsies taken before start of
neoadjuvant treatment.
-Patients must have received neoadjuvant taxane-based chemotherapy for 16 weeks (anthracyclines
are permitted). This period must include 6 weeks of a taxane containing neoadjuvant
chemotherapy (exception: for patients with progressive disease that occurred after at least 6 weeks
of taxane-containing neoadjuvant chemotherapy, a total treatment period of less than 16 weeks is
also eligible).
-An interval of less than 16 weeks since the date of final surgery or less than 10 weeks from
completing radiotherapy (whichever occurs last) and the date of randomization is required
-Radiotherapy should be delivered before the start of study treatment. Radiotherapy to the breast is
indicated in all patients with breast conserving surgery and to the chest wall and lymph nodes
according to local guidelines as well as in all patients with cT3/4 or ypN+ disease treated by
mastectomy.
-Immune checkpoint inhibitor / immunotherapy during neoadjuvant therapy is allowed.
-Germline BRCA1/2 mutated or wildtype/unknown.
-Willingness and ability to provide archived formalin fixed paraffin embedded tissue (FFPE) block from surgery after neoadjuvant chemotherapy and from core biopsy before start of neoadjuvant chemotherapy, which will be used for centralized prospective confirmation of HR status, HER2 status, Ki-67 and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and for retrospective exploratory correlation between genes, proteins, and mRNAs relevant to sensitivity/resistance to the investigational agents. For patients with bilateral carcinoma, FFPE blocks from both sides have to be provided for central testing. |
- Pazienti con patologia invasiva residua dopo chemioterapia neoadiuvante ad alto rischio di recidiva, definiti tramite:
-Per i pazienti negativi ai recettori ormonali: patologia invasiva residua > ypT1mi
-Per i pazienti positivi ai recettori ormonali: punteggio CPS+EG = 3 o punteggio CPS+EG pari a 2 e ypN+ tramite valutazione locale dei recettori dell’estrogeno e del grado sulla base delle biopsie effettuate prima del trattamento neoadiuvante.
- I pazienti devono aver ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di taxani per 16 settimane (le antracicline sono ammesse). Questo periodo deve includere 6 settimane di chemioterapia neoadiuvante con taxani (eccezione: per i pazienti con malattia progressiva insorta dopo almeno 6 settimane di chemioterapia neoadiuvante a base di taxani, è ammesso un periodo totale di trattamento inferiore a 16 settimane).
- È richiesto un intervallo inferiore a 16 settimane tra la data dell’intervento chirurgico finale o inferiore a 10 settimane tra il termine della radioterapia e la data di randomizzazione (farà fede, tra i due, l’evento che si verifica per ultimo).
- La radioterapia dovrebbe essere somministrata prima dell’inizio del trattamento dello studio. La radioterapia al seno è indicata in tutti pazienti sottoposti a chirurgia conservativa del seno, della parete toracica e dei linfonodi ai sensi delle linee guida locali, nonché a tutti i pazienti con malattia cT3/4 o ypN+ trattata con mastectomia.
- L’immunoterapia / la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari è ammessa durante la terapia neoadiuvante.
- Linea germinale dei geni BRCA1/2 mutata o non mutata/sconosciuta.
- Disponibilità e capacità di fornire campioni di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (PPFE) prelevati chirurgicamente dopo la chemioterapia neoadiuvante e durante la biopsia precedente alla chemioterapia neoadiuvante. Tali campioni saranno usati per confermare in modo prospettico e centralizzato lo status dei recettori ormonali, lo status HER2, e i parametri Ki67 e TIL (linfociti infiltranti il tumore) e per la correlazione esplorativa prospettica tra geni, proteine e mRNA rispetto alla sensibilità / resistenza ai farmaci dello studio. Per pazienti con carcinoma bilaterale, i campioni FFPE da entrambi i lati dovranno essere forniti per la valutazione centrale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patients with definitive clinical or radiologic evidence of stage IV cancer (metastatic disease) are not eligible.
-Severe and relevant co-morbidity that would interact with the application of cytotoxic agents or the participation in the study, including Gilbert´s disease, Crigler-Najjar-Syndrom, known hepatitis B, hepatitis C, known HIV positivity or known autoimmune disease (other than diabetes, vitiligo, or stable thyroid disease) and infection requiring intravenous antibiotic use within 1 week of enrolment.
-Known or suspected congestive heart failure (>NYHA I) and/or coronary heart disease, angina pectoris requiring antianginal medication, previous history of myocardial infarction, evidence of prior infarction on ECG, uncontrolled or poorly controlled arterial hypertension (i.e. BP >150/90 mmHg under treatment with at maximum three antihypertensive drugs), rhythm abnormalities requiring permanent treatment (excluding chronic atrial fibrillation not requiring a pacemaker), clinically significant valvular heart disease, supraventricular and nodal arrhythmias requiring a
pacemaker or not controlled with medication; conduction abnormality requiring a pacemaker.
-Known allergic reactions to irinotecan. |
- I pazienti con evidenze cliniche o radiologiche definitive di carcinoma di stadio IV (patologia metastatica) non sono arruolabili.
- Comorbilità grave e rilevante che potrebbe interferire con la somministrazione di agenti citotossici o con la partecipazione allo studio, incluse la sindrome di Gilbert, la sindrome di Crigler-Najjar, epatite B o epatite C note, sieropositività o malattia autoimmune note (ad eccezione di diabete, vitiligine o malattia cronica della tiroide) e infezione che richieda la somministrazione endovenosa di antibiotici entro 1 settimana dall’arruolamento.
- Diagnosi o sospetto di insufficienza cardiaca congestizia (>NYHA I) e/o coronaropatia, angina pectoris sottoposta a terapia antianginosa, storia pregressa di infarto del miocardio, evidenza di precedenti infarti tramite ecocardiogramma, ipertensione arteriosa incontrollata o mal controllata (pressione arteriosa >150/90 mmHg in trattamento con un massimo di tre farmaci antipertensivi), anormalità del ritmo con trattamento cronico (esclusa la fibrillazione atriale cronica senza pacemaker), valvulopatia clinicamente significativa, aritmie sopraventricolari e nodali con pacemaker o non controllate farmacologicamente; disturbi della conduzione con pacemaker.
- Reazioni allergiche note a irinotecan. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| iDFS is defined as time from randomization until first iDFS event: local invasive recurrence following mastectomy, local invasive recurrence in the ipsilateral breast following lumpectomy, regional recurrence, distant recurrence, contralateral invasive breast cancer, second non-breast primary cancer (excluding squamous or basal cell carcinoma of the skin), or death from any cause (Hudis JCO 2007). |
| La iDFS è definita come il tempo dalla randomizzazione fino al primo evento iDFS: recidiva invasiva locale dopo la mastectomia, recidiva invasiva locale nel seno omolaterale dopo la lumpectomia, recidiva regionale, recidiva a distanza, cancro invasivo al seno controlaterale, secondo cancro primario non al seno (escluso il carcinoma squamoso o basale della pelle), o morte per qualsiasi causa (Hudis JCO 2007). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim Analyses for primary endpoint:
One interim analysis for overwhelming efficacy will be performed in the study. O’Brien – Fleming type stopping boundaries based on the Lan-DeMets spending function will be applied.
The interim analysis will take place when 256 events (2/3 of the total events) have occurred. It was estimated that the interim analysis will occur 54 months from study start.
Final iDFS (and interim OS) analysis:Q4 2026 |
Analisi ad interim per l'endpoint primario:
Un'analisi ad interim per l'efficacia schiacciante sarà eseguita nello studio. Saranno applicati limiti di arresto del tipo O'Brien - Fleming basati sulla funzione di spesa Lan-DeMets.
L'analisi ad interim avrà luogo quando si saranno verificati 256 eventi (2/3 degli eventi totali). È stato stimato che l'analisi ad interim avverrà a 54 mesi dall'inizio dello studio.
Analisi finale iDFS (e intermedia OS):4° trimestre 2026 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-OS is defined as the time from randomization until death from any cause.
-DDFS is defined as the time from randomization until distant recurrence of disease, second primary invasive cancer (non-breast, excluding squamous or basal cell carcinoma of the skin), and death due to any cause.
-LRRFI is defined as the time from randomization until any loco-regional (ipsilateral breast (invasive), chest wall, local/regional lymph nodes) recurrence of disease or any invasive contralateral breast cancer whichever occurs first. Distant recurrence, secondary malignancy and death are considered as competing risks and will be accounted for in the analysis.
-Frequency and severity of adverse events graded according to the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
-Dose-density, dose reductions, dose delays, treatment interruptions and treatment discontinuation rates.
-Patient reported breast cancer specific QoL as measured by FACT–B; functional assessment of cognitive function assessed by FACT-Cog; patient reported global QoL assessed by EQ-5D-5L. |
- OS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.
-DDFS è definito come il tempo dalla randomizzazione fino alla recidiva a distanza della malattia, al secondo tumore primario invasivo (non al seno, escluso
carcinoma a cellule squamose o basali della pelle) e la morte per qualsiasi causa.
- LRRFI è definito come il tempo dalla randomizzazione fino a qualsiasi recidiva loco-regionale (seno omolaterale (invasivo), parete toracica, linfonodi locali/regionali)
recidiva di malattia o qualsiasi tumore al seno invasivo controlaterale qualunque cosa si verifichi per prima. Recidiva a distanza, malignità secondaria e morte sono considerati come rischi concorrenti e saranno presi in considerazione nel analisi.
- Frequenza e gravità degli eventi avversi classificati secondo il NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0.
- Densità della dose, riduzioni della dose, ritardi della dose, interruzioni del trattamento e tassi di interruzione del trattamento.
- QoL specifica per il cancro al seno riferita dal paziente e misurata da FACT-B; valutazione funzionale della funzione cognitiva valutata da FACT-Cog; QoL globale riferita dal paziente valutata da EQ-5D-5L. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
One interim analysis of OS is planned where O’Brien – Fleming type stopping boundaries based on the Lan-DeMets spending function will be applied.
The interim analysis will take place at the time of the final analysis of iDFS (75 months after study start). It is expected that approximately 282 events (73% of the total events) have occurred.
The actual nominal a levels for the interim analysis and for the final analysis of OS will depend on the fraction of total events occurred at the time of interim analysis.
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È prevista un'analisi ad interim di OS in cui saranno applicati limiti di arresto del tipo O'Brien - Fleming basati sulla funzione di spesa Lan-DeMets.
L'analisi ad interim avrà luogo al momento dell'analisi finale di iDFS (75 mesi dopo l'inizio dello studio). Si prevede che si siano verificati circa 282 eventi (73% degli eventi totali).
I livelli nominali a effettivi per l'analisi ad interim e per l'analisi finale di OS dipenderanno dalla frazione di eventi totali verificatisi al momento dell'analisi ad interim. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| capecitabina o chemioterapia a base di platino per otto cicli o osservazione, terapia ormonale |
| Capecitabine or platinum-based chemotherapy or observation, endocrine-based therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 180 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| France |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Ireland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Regular End of Study is defined with the primary objective iDFS (and interim OS). Planned end of study is Q4 2026. Information on survival and relapse assessments will continue post study. |
| La fine regolare dello studio è definita con l'obiettivo primario iDFS (e OS ad interim). La fine prevista dello studio è il 4° trimestre 2026. Le informazioni sulla sopravvivenza e le valutazioni delle ricadute continueranno dopo lo studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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