E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary immune thrombocytopenia |
Trombocitopenia inmunitaria primaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Low levels of the blood cells that prevent bleeding (platelets) |
Niveles bajos de las células sanguineas que previenen el sangrado (plaquetas) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10050245 |
E.1.2 | Term | Autoimmune thrombocytopenia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the safety and tolerability of TAK-079 in patients with persistent/chronic primary ITP. |
El objetivo principal es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TAK-079 en pacientes con TPI primaria persistente/crónica. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to assess the effects of TAK-079 on platelet counts in patients with persistent/chronic primary ITP. |
El objetivo secundario es evaluar los efectos de TAK-079 en las cifras de plaquetas en pacientes con TPI primaria persistente/crónica. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following inclusion criteria to be randomized to treatment: 1. Age 18 years or older and able and willing to comply with study procedures. 2. Diagnosed with ITP that has persisted for ≥3 months, diagnosed in accordance to The American Society of Hematology 2011 Evidence-based Practice Guideline for Immune Thrombocytopenia or the International Consensus Report on The Investigation and Management of Primary Immune Thrombocytopenia as locally applicable. 3. Has a mean platelet count of <30,000/μL (and individually ≤35,000/μL) on at least 2 measurements at least 1 week apart during screening 4.Diagnosis of ITP supported by a prior response to an ITP therapy (other than a TPO-RA) that achieved a platelet count of ≥50,000/μL. 5. If receiving standard background treatment for ITP, treatment should be stable in dose and frequency for at least 4 weeks before dosing. a) Permitted standard background treatments may include: 1 oral corticosteroid; ±1 immunosuppressant from the following list: azathioprine, danazol, dapsone, cyclosporine, mycophenolate mofetil, mycophenolate sodium; ±1 TPO-RA (romiplostim, eltrombopag, avatrombopag); ±fostamatinib. Corticosteroids, including dexamethasone, must be given as oral, daily or every-other-day therapy as opposed to pulse therapy. b) The dose of any permitted standard background therapy must be expected to remain stable through the study, unless dose reduction is required because of toxicities. 6. Female patients of childbearing potential are required to have a negative pregnancy test. Both female patients of childbearing potential and male patients must practice an effective, reliable, and approved contraceptive regimen during the study and for up to 90 days or 5 half-lives, whichever is longer, after discontinuation of treatment. 7. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
Cada paciente debe cumplir todos los criterios de inclusión listados a continuación para ser aleatorizado a recibir el tratamiento: 1. Tener 18 años o más y ser capaz de cumplir los procedimientos del estudio y estar dispuesto a hacerlo. 2. Tener un diagnóstico de TPI de ≥3 meses de evolución, diagnosticada de conformidad con la guía de práctica clínica para la trombocitopenia inmunitaria de 2011 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (The American Society of Hematology 2011 Evidence-based Practice Guideline for Immune Thrombocytopenia) o el informe de consenso internacional sobre la investigación y el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria primaria (International Consensus Report on The Investigation and Management of Primary Immune Thrombocytopenia), según corresponda en cada centro. 3. Tener una cifra media de plaquetas <30 000/µl (y valores individuales ≤35 000/µl) en al menos dos determinaciones obtenidas con una semana de diferencia como mínimo durante la selección. 4. Tener un diagnóstico de TPI respaldado por una respuesta anterior a un tratamiento para la TPI (distinto de un agonista del receptor de la trombopoyetina) que logró una cifra de plaquetas ≥50 000/µl. 5. En caso de recibir un tratamiento de base habitual para la TPI, la dosis y la frecuencia deben mantenerse estables durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. a) Los tratamientos de base habituales permitidos son los siguientes: 1 corticosteroide oral; ± 1 inmunodepresor de esta lista: azatioprina, danazol, dapsona, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, micofenolato de sodio; ± 1 agonista del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag, avatrombopag); ± fostamatinib. Los corticosteroides, como la dexametasona, deben administrarse por vía oral, a diario o en días alternos, en lugar de en pulsos. b) Se espera que la dosis del tratamiento de base habitual permitido se mantenga estable durante todo el estudio, a menos que sea necesario reducirla por la aparición de reacciones adversas. 6. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deberán dar negativo en una prueba de embarazo. Tanto las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas como los varones deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz, fiable y aprobado durante el estudio y durante un máximo de 90 días o el periodo equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo, después de la suspensión del tratamiento. 7. Deberá obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica habitual, y el paciente ha de saber que podrá retirar su consentimiento sin perjuicio alguno para la atención médica que reciba en el futuro. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be randomized to treatment: 1. Use of anticoagulants or any drug with antiplatelet effect (such as aspirin) within 3 weeks before screening. 2. History of any thrombotic or embolic event within 12 months before screening. 3. History of splenectomy within 3 months before screening. 4. Use of IVIg, subcutaneous immunoglobulin or anti-D immunoglobulin treatment within 4 weeks of screening, or an expectation that any therapy besides the patient’s standard background therapies may be used for treatment of thrombocytopenia (eg, a rescue therapy) between screening and dosing. 5. Diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma, and a prebronchodilatory forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note: FEV1 testing is required for patients suspected of having COPD or asthma. 6. Use of rituximab or any mAb for immunomodulation within 4 months before first dosing. Note: Patients with prior exposure to rituximab must have CD19 counts within the normal range at screening. 7. Use of immunosuppressants (such as cyclophosphamide, vincristine) other than permitted oral immunosuppressants within 6 months before first dosing. 8. Diagnosed with myelodysplastic syndrome. 9. Has received a live vaccine within 4 weeks before screening or has any live vaccine planned during the study. 10. Currently experiencing any medical condition that, in the opinion of the investigator, might interfere with the patient’s participation in the study (such as significant ocular, cardiovascular, pulmonary, hematologic, gastrointestinal, endocrinologic, hepatic, renal, neurologic, malignancy, or infectious disease), that poses an added risk for the patient, or could confound the assessment of the patient. 11. Pregnancy or lactation during screening period or on Day 1 before first dose of study drug. 12. Participation in any other investigational drug study (including vaccine study) or exposure to other investigational agent within 4 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, before Day 1. 13. Has had an opportunistic infection ≤12 weeks before initial study dosing or is currently undergoing treatment for a chronic opportunistic infection, such as tuberculosis (TB), pneumocystis pneumonia, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster, or atypical mycobacteria. A mild, localized herpes simplex infection within 12 weeks of before study treatment is initiated is allowed, as long as the lesion has resolved without systemic therapy before Day 1. 14. Exhibits clinically significant laboratory abnormalities at screening: a) Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >3 times the upper limit of normal (ULN). b) Total bilirubin >1.5 × ULN (Note: Patients with a confirmed diagnosis of Gilbert syndrome that is documented in the patient’s medical record are not excluded based on this criterion). c) Absolute neutrophil count <1500/mm3. d) Hemoglobin <8 g/dL. e) Immunoglobulin G (IgG) IgG <500 mg/dL. f) Lymphocyte count <500/mm3. g) Creatinine clearance, CrCl, <30 mL/min (ie, CrCl ≥30 mL/min is allowed). 15. Has a positive T-cell interferon-γ release assay (TIGRA) (results through QuantiFERON TB Gold test or T-Spot/Elispot) at the screening visit, noting the following: a) A purified protein derivative (PPD) skin test may be used as a replacement, if TIGRA testing is not available. b) Patients with an indeterminate TIGRA result must meet the following criteria: – Has a negative PPD skin test (defined as <5 mm induration). – Is at low risk of acquiring TB (eg, avoids close contact with TB positive individual[s]), and/or chest x-ray ≤6 months before the screening visit that is consistent with no evidence of latent or active TB). 16. Has a serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol. 17. Has Hepatitis B (a positive test result for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody [anti-Hbc]), or Hepatitis C (positive HCV RNA), or HIV antibody/antigen, at screening. However, an individual who has a known history of chronic hepatitis C and has been treated and fully cured of the disease, confirmed with a negative hepatitis C virus RNA polymerase chain reaction test at screening, is not excluded on the basis of positive hepatitis C antibody alone. 18. Has a history of severe allergic or anaphylactic reactions to recombinant proteins or excipients used in the TAK-079/placebo formulation. |
Los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes no se aleatorizarán a recibir el tratamiento: 1. Uso de anticoagulantes o de cualquier fármaco con efecto antiagregante plaquetario (como ácido acetilsalicílico) en las 3 semanas (s) previas a la selección. 2. Antecedentes de episodio trombótico o embólico en los 12 meses (m) previos a la selección. 3. Antecedentes de esplenectomía en los 3 m previos a la selección. 4. Uso de IgIV, inmunoglobulinas por vía subcutánea o inmunoglobulinas anti-D en las 4 s anteriores a la selección, o previsión de que el paciente vaya a recibir algún tratamiento, aparte del tratamiento de base habitual, para la trombocitopenia (p.e, tratamiento de rescate) entre la selección y la administración del fármaco del estudio. 5. Diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma con un volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (FEV1) antes del broncodilatador <50 % del valor normal previsto. 6. Uso de rituximab o cualquier anticuerpo monoclonal con fines de inmunomodulación en los 4 m previos a la 1ª dosis del fármaco del estudio. 7. Uso de tratamiento con inmunodepresores (como la ciclofosfamida y la vincristina) distintos de los inmunodepresores orales permitidos en los 6 m previos a la 1ª dosis del fármaco del estudio. 8. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico. 9. Recepción de una vacuna elaborada con microbios vivos en las 4 s previas a la selección o previsión de recibirla durante el estudio. 10. Enfermedad actual que, en opinión del investigador, pueda interferir en la participación del paciente en el estudio (p.e, enfermedad ocular, cardiovascular, pulmonar, hematológica, digestiva, endocrina, hepática, renal, neurológica o infecciosa o neoplasia maligna importantes), suponga un riesgo añadido para el paciente o pueda dificultar su evaluación. 11. Embarazo o lactancia durante el período de selección o el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio. 12. Participación en cualquier otro estudio de un fármaco en investigación (incluido un estudio de vacunas) o exposición a otro fármaco en investigación en las 4 s, o el equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo, previas al día 1. 13. Presencia de una infección oportunista ≤ 12 semanas antes de la administración inicial del fármaco del estudio o tratamiento actual por una infección oportunista crónica, como tuberculosis (TB), neumonía por Pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zóster o micobacterias atípicas. Se permite una infección localizada leve por el virus del herpes simple en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, siempre que la lesión se haya resuelto sin tratamiento sistémico antes del día 1. 14. Anomalías analíticas de trascendencia clínica en la selección: a) Alanina–aminotransferasa o aspartato–aminotransferasa >3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). b) Bilirrubina total >1,5 veces el LSN c) Cifra absoluta de neutrófilos <1500/mm3. d) Hemoglobina <8 g/dl. e) Inmunoglobulina (Ig) G <500 mg/dl. f) Cifra de linfocitos <500/mm3. g) Aclaramiento de creatinina (CrCl) <30 ml/min (es decir, se permite un CrCl ≥30 ml/min). 15. Resultado positivo en el análisis de liberación de interferón γ de linfocitos T (TIGRA) (mediante la prueba QuantiFERON-TB Gold o T Spot/Elispot) en la visita de selección, teniendo en cuenta lo siguiente: a) Podrá utilizarse en su lugar una prueba cutánea con derivado proteico purificado (PPD) si no se dispone del análisis TIGRA. b) Los pacientes con un resultado de TIGRA indeterminado deben cumplir los siguientes criterios: – Resultado negativo en la prueba cutánea con PPD (definido como una induración <5 mm). – Riesgo bajo de contraer TB (por ejemplo, el paciente evita el contacto directo con personas que padecen TB) o radiografía de tórax obtenida ≤ 6 m antes de la visita de selección en la que no se observen signos de TB latente o activa. 16. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, pueda interferir en la finalización del tratamiento conforme a este protocolo. 17. Hepatitis B (resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] o de anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B [anti-Hbc]), o Hepatitis C (positivo para ARN del VHC), o anticuerpos/antígenos del VIH, en la visita de selección. Sin embargo, no se excluirá únicamente a partir del resultado positivo de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C a las personas con antecedentes conocidos de hepatitis C crónica que hayan sido tratadas y que estén curadas por completo de la enfermedad, confirmado mediante un resultado negativo en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa del ARN del virus de la hepatitis C en la visita de selección. 18. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a las proteínas recombinantes o a los excipientes utilizados en la formulación de TAK-079/placebo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the percentage of patients with TEAEs including Grade 3 or higher events, SAEs, and AEs leading to TAK-079 discontinuation. |
El criterio de valoración principal es el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), incluidos acontecimientos de grado 3 o superior, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos (AA) que motiven la suspensión de TAK-079. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
TEAEs that occur after administration of the first dose of TAK-079 and through to the end of the SFP period will be tabulated and followed until resolution. |
Se tabularán y se seguirán hasta su resolución los AAST que ocurran después de la administración de la primera dosis de TAK-079 y hasta el el final del periodo de seguimiento de la seguridad (PSS). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints assesses the effects of TAK-079 administration on changes in the platelet count, through the following 4 endpoints: 1. Percentage of patients with a platelet response. Platelet response is defined as a platelet count ≥50,000/μL and ≥20,000/μL above baseline on at least 2 visits without a dosing period–permitted rescue treatment in the previous 4 weeks and without any other previous rescue therapy. 2. The percentage of patients with a complete platelet response. Complete platelet response is defined as a platelet count ≥100,000/μL on at least 2 visits without a dosing period–permitted rescue treatment in the previous 4 weeks and without any other previous rescue therapy. 3. The percentage of patients with a clinically meaningful platelet response. A clinically meaningful platelet response is defined as a platelet count ≥20,000/μL above baseline on at least 2 visits without a dosing period–permitted rescue treatment in the previous 4 weeks and without any other previous rescue therapy 4. The percentage of patients with a hemostatic platelet response. A hemostatic platelet response is defined for patients with a baseline platelet count of <15,000/μL who achieve a platelet count of ≥30,000/μL and ≥20,000/μL above baseline on at least 2 visits without a dosing period–permitted rescue treatment in the previous 4 weeks and without any other previous rescue therapy |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia se corresponden con la evaluación de los efectos de la administración de TAK 079 en las variaciones de la cifra de plaquetas mediante los cuatro criterios de valoración siguientes: 1. Porcentaje de pacientes con respuesta plaquetaria. La respuesta plaquetaria se define como una cifra de plaquetas ≥50 000/µl y ≥20 000/µl por encima del valor basal en, como mínimo, dos visitas sin tratamiento de rescate permitido durante el período de administración en las 4 semanas anteriores y sin ningún otro tratamiento de rescate previo. 2. Porcentaje de pacientes con una respuesta plaquetaria completa. La respuesta plaquetaria completa se define como una cifra de plaquetas ≥100 000/µl en, como mínimo, dos visitas sin tratamiento de rescate permitido durante el período de administración en las 4 semanas anteriores y sin ningún otro tratamiento de rescate previo. 3. Porcentaje de pacientes con una respuesta plaquetaria de trascendencia clínica. Una respuesta plaquetaria de trascendencia clínica se define como una cifra de plaquetas ≥20 000/µl por encima del valor basal en, como mínimo, dos visitas sin tratamiento de rescate permitido durante el período de administración en las 4 semanas anteriores y sin ningún otro tratamiento de rescate previo. 4. Porcentaje de pacientes con una respuesta plaquetaria hemostática. La respuesta plaquetaria hemostática se refiere a los pacientes con una cifra basal de plaquetas <15 000/µl que logren una cifra ≥30 000/µl y ≥20 000/µl por encima del valor basal en, como mínimo, dos visitas sin tratamiento de rescate permitido durante el período de administración en las 4 semanas anteriores y sin ningún otro tratamiento de rescate previo. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study. Please refer to protocol Appendix A and Appendix B. |
A lo largo del estudio. Veánse los Apéndices A y B del protocolo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
China |
Japan |
United States |
Bulgaria |
Spain |
Germany |
Greece |
Italy |
Croatia |
Slovenia |
Ukraine |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The analyses for the clinical study report will be conducted after all patients randomized in the study have completed the end-of-study visit (ie, Week 32 for TAK-079 patients, Week 20 for placebo patients who chose not to enter the OLE, or EW32 for placebo patients who participated in the OLE) |
El análisis para el informe del estudio clínico se llevará a cabo después de que todos los pacientes aleatorizados en el estudio hayan completado la visita de fin de estudio [es decir, Semana 32 para los pacientes tratados con TAK-079, Semana 20 para los pacientes tratados con placebo que eligen no participar en la fase de extensión (OLE) o Semana 32 de la extensión para los pacientes tratados con placebo y participaron en la fase de extensión (OLE)] |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |