| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary immune thrombocytopenia |
| Trombocitopenia immune primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low levels of the blood cells that prevent bleeding (platelets) |
| Bassi livelli di cellule del sangue che prevengono il sanguinamento (piastrine) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050245 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the safety and tolerability of TAK-079 in patients with persistent/chronic primary ITP. |
| L’obiettivo primario è valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAK-079 in pazienti con ITP primaria persistente/cronica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to assess the effects of TAK-079 administration on platelet counts in patients with persistent/chronic primary ITP. |
| L’obiettivo secondario è valutare gli effetti della somministrazione ripetuta di TAK-079 sulla conta piastrinica in pazienti con ITP primaria persistente/cronica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following inclusion criteria to be to be randomized to treatment:
1. Age 18 years or older and able and willing to comply with study procedures.
2. Diagnosed with ITP that has persisted for =3 months, diagnosed in accordance to The American Society of Hematology 2011 Evidence-based Practice Guideline for Immune Thrombocytopenia or the International Consensus Report on The Investigation and Management of Primary Immune Thrombocytopenia as locally applicable.
3. Presents with a mean platelet count of <30,000/µL for the 4 weeks before the first study dose. The mean platelet count is based on at least 2 platelet counts within 4 weeks of dosing, including the value obtained at screening. No individual platelet count >35,000/µL during these times is allowed.
4. Has had 1 prior platelet response to any standard of care treatment to achieve a platelet count of =50,000/µL. Any standard treatment in this context may include therapies that are not
permitted concomitant therapies during the study.
5. If receiving standard background treatment for ITP, treatment should be stable in dose and frequency for at least 4 weeks before dosing.
a) Permitted standard background treatments may include: 1 oral corticosteroid; ±1 immunosuppressant from the following list: azathioprine, danazol, dapsone, cyclosporine, mycophenolate mofetil, mycophenolate sodium; ±1 TPO-RA (romiplostim, eltrombopag, avatrombopag); ±fostamatinib. Corticosteroids, including dexamethasone, must be given as oral, daily therapy as opposed to pulse therapy. High-dose pulse steroid therapy is not
allowed within 14 days before Day 1.
b) The dose of any permitted standard background therapy must be expected to remain stable through the study, unless dose reduction is required because of toxicities.
6. Female patients of childbearing potential are required to have a negative pregnancy test. Both female patients of childbearing potential and male patients must practice an effective, reliable,
and approved contraceptive regimen during the study and for up to 90 days or 5 half-lives, whichever is longer, after discontinuation of treatment.
7. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
Principali criteri di inclusione:
1. Età pari o superiore ai 18 anni e in grado e disposto a rispettare le procedure dello studio.
2. Diagnosi di ITP che ha si è mantenuta per = 3 mesi, diagnosticata in conformità alle linee guida della pratica basata sull’evidenza per la trombocitopenia immune della Società americana di ematologia 2011 o al rapporto sul consenso internazionale sulla sperimentazione e la gestione della trombocitopenia immune primaria applicabile a livello locale.
3. Conta piastrinica media < 30.000/µl per le 4 settimane precedenti la prima dose dello studio. La conta piastrinica media è basata su almeno 2 conte piastriniche nelle 4 settimane di somministrazione, incluso il valore ottenuto allo screening. Non è consentita alcuna conta piastrinica > 35.000/µl durante questi periodi.
4. Ha avuto una precedente risposta piastrinica a qualsiasi trattamento dello standard di cura per raggiungere una conta piastrinica = 50.000/µl. Qualsiasi terapia standard in questo contesto può includere terapie che non sono terapie concomitanti consentite durante lo studio.
5. Sta ricevendo un trattamento di base standard per l’ITP, il trattamento deve essere stabile in dose e frequenza per almeno 4 settimane prima della somministrazione.
a) I trattamenti di base standard consentiti possono includere: 1 corticosteroide orale, ± 1 immunosoppressore tra i seguenti: azatioprina, danazolo, dapsone, ciclosporina, micofenolato mofetile, micofenolato sodico; ± 1agonista del recettore della trombopoietina (romiplostim, eltrombopag, avatrombopag); ± fostamatinib. I corticosteroidi, compreso il desametasone, devono essere somministrati come terapia orale, giornaliera rispetto alla pulsoterapia. Una pulsoterapia steroidea ad alte dosi non è consentita nei 14 giorni prima del Giorno 1.
b) La dose di qualsiasi terapia di base standard consentita deve essere rimanere stabile per tutta la durata dello studio, a meno non sia richiesta una riduzione della dose a causa della tossicità.
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo. Sia le pazienti di sesso femminile in età fertile che i pazienti di sesso maschile devono adottare un regime contraccettivo efficace, affidabile e approvato durante lo studio e fino a 90 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo è più lungo, dopo l’interruzione del trattamento.
7. Il consenso per iscritto volontario deve essere fornito prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non rientri nella terapia standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento, senza pregiudizio per le cure mediche future. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be randomized to treatment:
1. Use of anticoagulants or any drug with antiplatelet effect (such as aspirin) within 3 weeks before screening.
2. History of any thrombotic or embolic event within 12 months before screening.
3. History of splenectomy within 3 months before screening.
4. Use of IVIg, subcutaneous immunoglobulin or anti-D treatment within 4 weeks of screening.
5. Diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma, and a prebronchodilatory forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal.
Note: FEV1 testing is required for patients suspected of having COPD or asthma.
6. Use of rituximab or any mAb for immunomodulation within 4 months before first dosing.
Note: Patients with prior exposure to rituximab must have CD19 counts within the normal range at screening.
7. Use of immunosuppressants (such as cyclophosphamide, vincristine) other than permitted oral immunosuppressants within 6 months before first dosing.
8. Diagnosed with myelodysplastic syndrome.
9. Has received vaccinations within 4 weeks before screening or has any vaccinations planned during the study.
10. Currently experiencing any medical condition that, in the opinion of the investigator, might interfere with the patient’s participation in the study (such as significant cardiovascular, pulmonary, hematologic, gastrointestinal, endocrinologic, hepatic, renal, neurologic, malignancy, or infectious disease), that poses an added risk for the patient, or could confound the assessment of the patient.
11. Pregnancy or lactation during screening period or on Day 1 before first dose of study drug.
12. Participation in any other investigational drug study or exposure to other investigational agent within 4 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, before Day 1.
13. Has had an opportunistic infection =12 weeks before initial study dosing or is currently undergoing treatment for a chronic opportunistic infection, such as tuberculosis (TB), pneumocystis pneumonia, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster, or atypical mycobacteria.
14. Exhibits clinically significant laboratory abnormalities at screening:
a) Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >3 times the upper limit of normal (ULN).
b) Total bilirubin >1.5 × ULN (Note: Patients with a confirmed diagnosis of Gilbert syndrome that is documented in the patient’s medical record are not excluded based on this criterion).
c) Absolute neutrophil count <1500/mm3.
d) Hemoglobin <8 g/dL.
e) IgG <500 mg/dL.
f) Lymphocyte count <500/mm3.
g) Creatinine clearance, CrCl, <30 mL/min (ie, CrCl =30 mL/min is allowed).
15. Has a positive T-cell interferon-¿ release assay (TIGRA) (results through QuantiFERON TB Gold test or T-Spot/Elispot) at the screening visit, noting the following:
a) A purified protein derivative (PPD) skin test may be used as a replacement, if TIGRA testing is not available.
b) Patients with an indeterminate TIGRA result must meet the following criteria:
– Has a negative PPD skin test (defined as <5 mm induration).
– Is at low risk of acquiring TB (eg, avoids close contact with TB positive individual[s]), and/or chest x-ray =6 months before the screening visit that is consistent with no evidence of latent or active TB).
16. Has a serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol. |
Principali criteri di esclusione:
1. L’uso di anticoagulanti o di qualsiasi farmaco con effetto antipiastrinico (quali aspirina) entro 3 settimane prima dello screening.
2. Anamnesi di qualsiasi evento trombotico o embolico nei 12 mesi precedenti lo screening.
3. Anamnesi di splenectomia nei 3 mesi precedenti lo screening.
4. Uso di trattamento con IVIg, immunoglobuline per via sottocutanea o immunoglobuline anti-D nelle 4 settimane dallo screening.
5. Diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma e un volume espiratorio forzato prebroncodilatatorio in 1 secondo (FEV1) < 50% del normale previsto.
Nota: Il test FEV1 è richiesto per i pazienti con sospetta BPCO o asma.
6. Uso di rituximab o di qualsiasi anticorpo monoclonale immunomodulante nei 4 mesi precedenti la prima somministrazione.
Nota: I pazienti con precedente esposizione a rituximab devono avere una conta di CD19 nel range normale allo screening.
7. Uso di agenti immunosoppressori (come ciclofosfamide, vincristina) diversi dagli immunosoppressori orali consentiti nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione.
8. Diagnosi di sindrome mielodisplastica.
9. Ha ricevuto vaccinazioni nelle 4 settimane precedenti lo screening o è prevista una vaccinazione durante lo studio.
10. Attualmente sta manifestando una condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione paziente allo studio (come neoplasie significative cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, endocrinologiche, epatiche, renali, neurologiche o malattia infettiva), che comporta un rischio aggiuntivo per il paziente o potrebbe confondere la valutazione del paziente.
11. Gravidanza o allattamento durante il periodo di screening o il Giorno 1 prima della prima dose di farmaco sperimentale.
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio su un farmaco sperimentale oppure esposizione a un altro agente sperimentale nelle 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale periodo è più lungo, prima del Giorno 1.
13. Ha avuto un’infezione opportunistica = 12 settimane prima della somministrazione iniziale dello studio o è attualmente sottoposto a trattamento per un’infezione opportunistica cronica, come tubercolosi (TB), polmonite da Pneumocystis, citomegalovirus, virus dell’herpes simplex, herpes zoster o micobatteri atipici.
14. Mostra anomalie di laboratorio clinicamente significative allo screening:
a) Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
b) Bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN (Nota: i pazienti con una diagnosi confermata di sindrome di Gilbert documentata nella cartella clinica del paziente non sono esclusi in base a questo criterio).
c) Conta assoluta dei neutrofili < 1500/mm3.
d) Emoglobina < 8 g/dl.
e) IgG < 500 mg/dl.
f) Conta linfocitaria < 500/mm3.
g) Clearance della creatinina, CrCl, < 30 ml/min (ovvero, una CrCl = 30 ml/min è consentita).
15. Ha un risultato positivo del test di rilascio di interferone ¿ delle cellule T (TIGRA) (risultati tramite il test QuantiFERON TB Gold o T Spot/Elispot) alla visita di screening, annotando quanto segue:
a) Può essere utilizzato un test cutaneo con un derivato proteico purificato (PPD) in sostituzione se il test TIGRA non è disponibile.
b) I pazienti con un risultato TIGRA indeterminato devono soddisfare i seguenti criteri:
– Presentare un risultato negativo al test cutaneo PPD (definito come indurimento < 5 mm).
– Presenta un basso rischio di contrarre la TB (per es. evita uno stretto contatto con individui positivi alla TB) e/o radiografia del torace = 6 mesi prima della visita di screening che è coerente con l’assenza di qualsiasi evidenza di TB latente o attiva.
16. Presenta una malattia medica o psichiatrica grave che potrebbe, secondo il parere dello sperimentatore, interferire potenzialmente con il completamento del trattamento in conformità al presente protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the percentage of patients with TEAEs including Grade 3 or higher events, SAEs, and AEs leading to TAK-079 discontinuation. |
| L’endpoint primario è la percentuale di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) inclusi gli eventi di grado 3 o superiore, gli eventi avversi seri e gli eventi avversi (AE) che portano all’interruzione di TAK-079. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TEAEs that occur after administration of the first dose of TAK-079 and through to the end of the SFP period will be tabulated and followed until resolution. |
| I TEAE che si verificano dopo la somministrazione della prima dose di TAK-079 e fino al termine del periodo di SFP saranno riepilogati in tabelle e seguiti fino alla risoluzione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoint assesses the effects of TAK-079 administration on changes in the platelet count, through the following 4 analyses:
1. Percentage of patients with a platelet response. Platelet response is defined as a platelet count =50,000/µL and =20,000/µL above baseline on at least 2 visits in the absence of any concomitant rescue therapy.
2. The percentage of patients with a complete platelet response. Complete platelet response is defined as a platelet count =100,000/µL on at least 2 visits in the absence of any concomitant rescue therapy.
3. The percentage of patients with a clinically meaningful platelet response. A clinically meaningful platelet response is defined as a platelet count =20,000/µL above baseline on at least 2 visits in the absence of any concomitant rescue therapy.
4. The percentage of patients with a hemostatic platelet response. A hemostatic platelet response is defined for patients with a baseline platelet count of <15,000/µL who achieve a platelet count of =30,000/µL and =20,000/µL above baseline on at least 2 visits in the absence of any concomitant rescue therapy. |
Principali criteri di valutazione e analisi:
L’endpoint primario è la percentuale di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) inclusi gli eventi di grado 3 o superiore, gli eventi avversi seri e gli eventi avversi (AE) che portano all’interruzione di TAK-079.
L’endpoint secondario valuta gli effetti della somministrazione di TAK-079 sulle variazioni nella conta piastrinica, attraverso le 4 analisi seguenti:
1. Percentuale di pazienti con una risposta piastrinica. La risposta piastrinica è definita come una conta piastrinica = 50.000/µl e = 20.000/µl sopra al basale in almeno 2 visite in assenza di qualsiasi terapia di soccorso concomitante.
2. Percentuale di pazienti con una risposta piastrinica completa. La risposta piastrinica completa è definita come una conta piastrinica = 100.000/µl in almeno 2 visite in assenza di qualsiasi terapia di soccorso concomitante.
3. Percentuale di pazienti con una risposta piastrinica clinicamente significativa. Una risposta piastrinica clinicamente significativa è definita come una conta piastrinica = 20.000/µl sopra al basale in almeno 2 visite in assenza di qualsiasi terapia di soccorso concomitante.
4. Percentuale di pazienti con una risposta piastrinica emostatica. Una risposta piastrinica emostatica è definita per i pazienti con una conta piastrinica al basale < 15.000/µl che raggiungono una conta piastrinica = 30.000/µl e = 20.000/µl sopra al basale in almeno 2 visite in assenza di qualsiasi terapia di soccorso concomitante. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. Please refer to protocol Appendix A and Appendix B. |
| Per tutta la durata dello studio. La preghiamo di fare riferimento all’Appendice A e all’Appendice B del protocollo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The analyses for the clinical study report will be conducted after all patients randomized in the study have completed the end-of-study visit (ie, Week 32 for TAK-079 patients, Week 20 for placebo patients who chose not to enter the OLE, or EW32 for placebo patients who participated in the OLE) |
| Le analisi per la relazione dello studio clinico saranno condotte dopo che tutti i pazienti randomizzati nello studio avranno completato la visita di fine studio (ossia, Settimana 32 per i pazienti con TAK-079, Settimana 20 per i pazienti con placebo che scelgono di non entrare nell’OLE o SE32 per i pazienti con placebo che hanno partecipato all’OLE) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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