| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular carcinoma |
| Hepatozelluläres Karzinom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatocellular carcinoma |
| Leberzellkrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess feasibility, safety and efficacy signals of Cabozantinib in patients with prior non-response or disease progression during a PD-1 or PD-L1 inhibitor treatment. |
| Beurteilung der Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Cabozantinib für Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem PD-1 oder PD-L1-Inhibitor nicht erfolgreich war. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Survival and response:
a) Overall survival (OS)
b) Progression-free survival (PFS)
c) Duration of response (DoR)
d) Response rates including ORR
2. Feasibility
e) Median average dose
3. Image-based endpoints
f) Tumor progression
g) Progression of tumoral macrovascular invasion
h) Progression of extrahepatic HCC manifestations
i) Total tumor volume
j) Affection rate
4. Biomarkers and health status
k) Concentration of Alpha-fetoprotein
l) Child-Pugh classification score
m) ECOG Performance status
5. Safety |
1. Überleben und Ansprechen:
a) Gesamtüberlebensdauer (OS)
b) Progressionsfreies Überleben (PFS)
c) Dauer des Ansprechens (DoR)
d) Ansprechraten einschließlich Gesamtansprechrate (ORR)
2. Durchführbarkeit
e) Median der mittleren wöchentlichen Dosis
3. Endpunkte aus der Bildgebung
f) Tumor-Progression
g) Progression der tumorinduzierten makrovaskulären Invasion
h) Progression von extrahepatischen HCC-Manifestationen
i) Tumor-Gesamtvolumen
j) Befallsrate
4. Biomarker und Gesundheitsstatus
k) Konzentration von Alpha-Fetoprotein
l) Child-Pugh Klassifikationsscore
m) ECOG Status
5. Sicherheit |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The aim of the project is to examinate the association of HCC related biomarkers with response to Cabozantinib in patients treated in the study. For this, we will analyse liver biopsy samples as well as circulating markers in patients who are willing to participate in the project.
Primary endpoint: Association of circulating tumor DNA (ctDNA) with treatment response
Secondary endpoints:
1) association of urin tumor DNA (ctDNA) with treatment response
2) association of the detection of circulating HCC bio markers listed in with treatment response
3) Association of lymphocyte (PBMC) PD-1 status with treatment response
4) association of histological and genomic tumour profile at the time point of Cabozantinib initiation with response:
- DNA-NGS Panel: analysis of 592 Gene (Single number variations, copy number variations) and 2 Gen-Signatures (MSI and TMB)
- RNA-WTS: whole transriptome for RNA diagnostic for gene fusion and transcript variants
- Protein-based tests: e.g. MLH1, MSH2, MSH6, PMS and PD-L1
- CMEt-Status, AXL, VEGF-R2
5) association of circulation HCC bio markers (AFP, AFP-L3, DCP, GP-3, DKK1) with response to carbozantinib |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with diagnosis of locally advanced or metastatic and/or unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)
2. Pre-Treatment with a PD-1/PD-L1 inhibitor for at least one administration which was given as first line or as following line systemic treatment alone or in combination with other systemic or local treatments (e.g. TACE)
3. Disease progression or end of therapy due to toxicity during/after pre-therapy
4. CTCAE ≤ Grade 2 prior to study registration, with the exception of alopecia
5. ECOG (Eastern Cooperative of Onco-logy Group) Index 0 or 1
6. Age ≥ 18 years
7. Written informed consent |
1. Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten und/oder inoperablen Leberzellkarzinom (HCC)
2. Vorbehandlung als Erstlinien- oder Folgelinien-Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor mit mindestens einer Gabe, die allein und systemisch oder in Kombination mit anderen systemischen oder lokalen Behandlungen (z.B. TACE) verabreicht wurde
3. Fortschreiten der Krankheit oder Abbruch der Therapie aufgrund von Toxizität während/nach der Vortherapie
4. CTCAE ≤ Grad 2 vor Studien-Registrierung, mit Ausnahme von Alopezie
5. ECOG Index 0 oder 1
6. Patient ist mind. 18 Jahre alt
7. Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten liegt vor |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Significant portal hypertension (moderate or severe ascites)
2. No adequate controlled arterial hypertension (RR > 140/80mmHg)
3. ALAT/ASAT five times higher then upper normal value
4. Hepatic encephalopathy (every stage)
5. Liver cirrhosis Child-Pugh B or C
6. Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, or cholangiocarcinoma mixed with HCC
7. Major surgical procedure, other than for diagnosis, within eight weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
8. Severe infection with alteration of general condition within four weeks prior to initiation of study treatment
9. Severely impaired kidney function (CKD: stadium 4: GFR<30)
10. Myocardial infarction within 12 months prior to initiation of study treatment
11. Epilepsy
12. Heart failure, Cardiac arrhythmia, respectively long-QT syndrome
13. Severe bleeding or high risk for the development of severe bleeding, including esophageal varices > 1° or esophageal varices with red marks as seen on a lighted stomach scope (endoscopy)
14. Chronic inflammatory bowel disease (e.g. colitis ulcerosa, diverticulitis, Crohn’s disease)
15. Increased risk of thromboembolism due to medical history or disease
16. Significant alcohol consumption (>1 drink/day; 1 drink=0.25l beer or 0,1l wine or 2cl spirituous beverages)
17. Known active HIV infection
18. Known hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, glucose-galactose malabsorption
19. Prior Cabozantinib use
20. Concomitant anticoagulation, at therapeutic doses*
21. Predicted life expectancy of less than 6 months
22. Female patients who do not meet at least one of the following criteria:
• Postmenopausal women (Appendix 18.1) (for at least 1 year before the screening visit) OR
• Postoperative status (6 weeks after bilateral ovariectomy with or without hysterectomy) OR
• If they are of childbearing potential, agree to practice one highly effective method of contraception and one additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.) OR
• Abstinence OR
• Vasectomy of the partner
23. Male patients not using one of the following variants for contraception including a period of 4 months after the completion of the therapy:
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. OR
• Condition after vasectomy OR
• Condom
24. Participation in any other interventional trials within 28 days prior to initiation of study treatment
25. Suspected lack of compliance to previous treatments; inability to take the medication
26. Pregnancy or lactation, or intention of becoming pregnant during study treatment
* Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (≤ 1 mg/day), and low-dose LMWH are permitted. |
1. Signifikante Portalhypertonie (mittlere oder schwere Aszites)
2. Nicht adäquat kontrollierte arterielle Hypertonie (RR > 140/80mmHg)
3. ALAT/ASAT fünfmal oder mehr höher als der obere Normalwert
4. Hepatische Enzephalopathie (jedes Stadium)
5. Leberzirrhose mit Klassifikation Child-Pugh B oder C
6. Bekanntes fibrolamellares HCC, sarkomatoides HCC oder Cholangiokarzinom gleichzeitig mit HCC
7. Erheblicher chirurgischer Eingriff, der nicht im Zusammenhang mit der HCC-Diagnose durchgeführt wurde, innerhalb von acht Wochen vor Beginn der Studientherapie, oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
8. Schwere Infektion mit Änderung des Allgemeinzustandes innerhalb der letzten vier Wochen vor Beginn der Studientherapie
9. Schwer beeinträchtigte Nierenfunktion (CKD: Stadium 4: GFR<30)
10. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studietherapie
11. Epilepsie
12.Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen bzw. Long-QT-Syndrom
13. Starke Blutungen oder hohes Risiko für die Entwicklung schwerer Blutungen, einschließlich Ösophagusvarizen > 1° oder Ösophagusvarizen mit endoskopisch bestätigtem hohem Blutungsrisiko
14. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Morbus Crohn)
15. Erhöhtes Risiko für Thromboembolien aufgrund der Anamnese oder Erkrankung
16. Starker Alkoholkonsum (> 1 Getränk/Tag; 1 Getränk = 0,25l Bier oder 0,1 l Wein oder 2 cl Spirituosen)
17. Bekannte aktive HIV-Infektion
18. Bekannte hereditäre Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption
19. Vorbehandlung mit Cabozantinib
20. Antikoagulation, in therapeutischen Dosen*
21. Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten
22. Patientinnen, die mindestens eines der folgenden Kriterien nicht erfüllen:
• Postmenopausale Frauen (Anhang 18.1) (für mindestens 1 Jahr vor dem Screeningbesuch) ODER
• Postoperativer Status (6 Wochen nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie) ODER
• Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären sie sich bereit, eine hochwirksame Verhütungsmethode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode gleichzeitig zu praktizieren, und zwar vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 4 Monate nach der letzten Gabe der Studientherapie ODER
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z.B. Kalender-, Ovulations-, Symptothermal-, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Amenorrhoe in der Stillzeit sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Kondome für die Frau und den Mann sollten nicht zusammen verwendet werden) ODER
• Abstinenz ODER
• Vasektomie des Partners
23. Patienten, die keine der folgenden Varianten zur Empfängnisverhütung verwenden, einschließlich eines Zeitraums von 4 Monaten nach Abschluss der Studientherapie:
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z.B. Kalender-, Ovulations-, Symptothermal-, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Amenorrhoe in der Stillzeit sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung) ODER
• Zustand nach Vasektomie-OP ODER
• Kondom
24. Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie
25. Zu erwartende mangelnde Compliance (z.B. aus Erfahrungen mit Vorbehandlungen); Unfähigkeit zur Einnahme des Studienmedikaments
26. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung schwanger zu werden
* Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den lokal geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time on treatment (TT) for patients with HCC who have shown disease progression during treatment with a PD-1 or PD-L1 inhibitor |
| Behandlungsdauer (time on treatment) für Patienten mit HCC, die während der Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer ein Fortschreiten der Krankheit gezeigt haben. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At end of treatment or end of study, respectively. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Survival and response:
a) Overall survival (OS)
b) Progression-free survival (PFS)
c) Duration of response (DoR)
d) Response rates including ORR
2. Feasibility
e) Median average dose
3. Image-based endpoints
f) Tumor progression
g) Progression of tumoral macrovascular invasion
h) Progression of extrahepatic HCC manifestations
i) Total tumor volume (TTV)
j) Affection rate
4. Biomarkers and health status
k) Concentration of Alpha-fetoprotein
l) Child-Pugh classification score
m) ECOG Performance status
5. Safety (descriptive documentation) |
1. Überleben und Ansprechen:
a) Gesamtüberlebensdauer (OS)
b) Progressionsfreies Überleben (PFS)
c) Dauer des Ansprechens (DoR)
d) Ansprechraten einschließlich Gesamtansprechrate (ORR)
2. Durchführbarkeit
e) Median der mittleren wöchentlichen Dosis
3. Endpunkte aus der Bildgebung
f) Tumor-Progression
g) Progression der tumorinduzierten makrovaskulären Invasion
h) Progression von extrahepatischen HCC-Manifestationen
i) Tumor-Gesamtvolumen
j) Befallsrate
4. Biomarker und Gesundheitsstatus
k) Konzentration von Alpha-Fetoprotein
l) Child-Pugh Klassifikationsscore
m) ECOG Status
5. Sicherheit (deskriptive Dokumentation) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints (survival, response, feasibility): at end of treatment, documented tumor progression, death, or end of study, respectively.
Secondary endpoints (image-based endpoints, biomarkers, health status): at visits at 3, 6, 9 and 12 months after registration, and end-of-treatment-visit (if applicable). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial formally starts with the registration of the first patient (FPI = first patient in), and the formal end of the study is the last visit of the last patient included (LPO = last patient out). |
| Formal beginnt die Studie mit der Registrierung des ersten Patienten (FPI = first patient in), und das formale Ende der Studie ist der letzte Besuch des letzten eingeschlossenen Patienten (LPO = last patient out). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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