| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The study population will consist of male and female patients aged = 18 years old with metastatic colorectal cancer after failure of fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin-based chemotherapies, as well as EGFR and VEGF inhibitors in patients eligible for these treatments. |
| La popolazione in studio sarà composta da pazienti di sesso maschile e femminile di età = 18 anni con carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di chemioterapie a base di fluoropirimidine, irinotecano e oxaliplatino, nonché inibitori di EGFR e VEGF in pazienti idonei per questi trattamenti. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic colorectal cancer after failure of fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin-based chemotherapies, as well as EGFR and VEGF inhibitors in patients eligible for these treatments. |
| carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di chemioterapie a base di fluoropirimidine, irinotecano e oxaliplatino, nonché inibitori di EGFR e VEGF in pazienti idonei per questi trattamenti. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079136 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of colon metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective will be to compare the feasibility of the treatment sequences, regorafenib then trifluridine/tipiracil (Arm A) and trifluridine/tipiracil then regorafenib (Arm B). The feasibility will be assessed in terms of percentage of patients able to receive both line of treatment |
| L'obiettivo primario sarà confrontare le sequenze di trattamento, regorafenib poi trifluridina/tipiracil (Braccio A) e trifluridina/tipiracil poi regorafenib (Braccio B). La fattibilità sarà valutata in termini di percentuale di pazienti in grado di ricevere entrambe le linee di trattamento. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• The Overall Survival (OS).
• The Progression-Free Survival in the first treatment line (PFS1).
• The Progression-Free Survival in the second treatment line (PFS2).
• The Disease control rate (DCR).
• The Objective response rate (ORR).
• The Time-to-treatment failure in the first treatment line (TTF1).
• The Time-to-treatment failure in the second treatment line (TTF2)
• The quality of life using patient reported outcomes: QLQ-C30 version 3.0
• The time to deterioration of ECOG PS =2
• The tolerance of the treatment sequences (by computing the incidence of adverse events using CTCAE v5.0). |
• La sopravvivenza globale (OS)
• La sopravvivenza libera da progressione nella prima linea di trattamento (PFS1)
• La sopravvivenza libera da progressione nella seconda linea di trattamento (PFS2)
• Il tasso di controllo della malattia (DCR)
• Il tasso di risposta obiettiva (ORR)
• Il “Time-to-treatment failure” nella prima linea di trattamento (TTF1)
• Il “Time-to-treatment failure” nella seconda linea di trattamento (TTF2)
• La qualità della vita utilizzando i risultati riportati dai pazienti: QLQ-C30 versione 3.0
• Il tempo al deterioramento di ECOG PS =2
• La tolleranza delle sequenze di trattamento (calcolando l'incidenza di eventi avversi utilizzando CTCAE v5.0). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have provided informed consent before performing any study specific procedures.
2. Histological or cytological documented adenocarcinoma of the colon or rectum.
3. Patients with metastatic colorectal cancer (stage IV).
4. Measurable disease, defined as at least one unidimensional measurable lesion on a computed tomography (CT) scan according to RECIST v1.1
5. The patient must have progressed following exposure of all the following agents: one fluoropyrimidine-based chemotherapy (capecitabine or fluorouracil [5-FU]), combined with oxaliplatin and/or irinotecan (including FOLFOX, FOLFIRI or FOLFOXIRI) as well as EGFR and/or VEGF inhibitors in patients eligible for these treatments.
6. Patients considered eligible for treatment with both regorafenib and trifluridine-tipiracil.
7. Male or female patients aged =18 years.
8. ECOG performance status of =1.
9. Adequate bone marrow, liver and renal functions as assessed by the following laboratory requirements:
• Total bilirubin =1.5 x upper limit of normal (ULN).
• Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =2.5 x ULN (=5 x ULN for patients with liver metastasis).
• Alkaline phosphatase limit =2.5 x ULN (=5 x ULN for patients with liver metastasis).
• Serum creatinine =1.5 x ULN.
• International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) =1.5 x ULN. Patients receiving anticoagulants, such as warfarin or heparin are eligible if there is no prior evidence of an underlying abnormality with coagulation.
• Platelet count =75000 /mm3, hemoglobin (Hb) =9 g/dL, absolute neutrophil count (ANC) =1500/mm3. Blood transfusions to meet this inclusion criterion are not allowed.
10. Women of childbearing potential and men must agree to use a highly effective contraception (<1% failure rate) from the signing of the informed consent form until at least 6 months after the last study drug administration. Women using hormonal contraceptive must also use a barrier method.
11. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days before starting study treatment.
13. Patient willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including treatment, scheduled visits, and examinations throughout the study, including follow up. |
Diagnosi e criteri di inclusione:
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei allo studio:
1. I pazienti devono aver fornito il consenso informato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Adenocarcinoma del colon-retto documentato istologicamente o citologicamente.
3. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico (stadio IV).
4. Malattia misurabile, definita come almeno una lesione misurabile unidimensionale alla tomografia computerizzata (TC) secondo RECIST v1.1
5. Il paziente deve aver ricevuto due o più precedenti linee di trattamento per la malattia metastatica. Le precedenti linee di trattamento devono includere almeno una chemioterapia a base di fluoropirimidine combinata con oxaliplatino e/o irinotecano (inclusi FOLFOX, FOLFIRI o FOLFOXIRI) nonché inibitori di EGFR e/o VEGF nei pazienti idonei a questi trattamenti.
6. I pazienti devono essere considerati eleggibili per il trattamento sia con regorafenib che con trifluridina-tipiracil.
7. Pazienti di sesso maschile o femminile di età =18 anni.
8. Performance Status secondo ECOG di =1.
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni, valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:
• Bilirubina totale =1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato-aminotransferasi (AST) =2,5 x ULN (=5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche).
• Fosfatasi alcalina =2,5 x ULN (=5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
• Creatinina sierica =1,5 x ULN.
• INR e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =1,5 x ULN. I pazienti che ricevono anticoagulanti, come il warfarin o l'eparina, sono idonei se non vi sono precedenti evidenze di un'anomalia della coagulazione.
• Conta piastrinica =75000/mm3, emoglobina (Hb) =9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC)
=1500/mm3. Non sono consentite trasfusioni di sangue per soddisfare questo criterio di inclusione.
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento <1%) dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Anche le donne che usano contraccettivi ormonali devono usare un metodo di barriera.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio.
13. Paziente disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, inclusi il trattamento, le visite programmate e gli esami durante lo studio, compreso il follow-up |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
NON-INCLUSION CRITERIA:
Patients who meet any of the following criteria at the time of screening will not be eligible for the study:
1. Patients with symptomatic brain or meningeal metastasis, unless definitive therapy occurred more than 6 months ago and with a confirmation of tumoral control within 4 weeks of starting study treatment.
2. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from colorectal cancer within 5 years prior to study inclusion, except for curatively treated in situ cervical cancer, non-melanoma skin cancer, and superficial bladder tumors: staged Ta (non-invasive tumor), Tis (carcinoma in situ), and T1 (tumor with lamina propria invasion).
3. Prior treatment with regorafenib or any other tyrosine kinase inhibitor.
4. Prior treatment with trifluridine/tipiracil.
5. Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or study drug excipients.
6. Unresolved toxicity grade ¿1 (by CTCAE v5.0) caused by prior therapy/procedure, excluding alopecia, hypothyroidism, and oxaliplatin-induced neurotoxicity grade =2.
7. Patient with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh C).
8. Known UGT1A1polymorphisms. History of Gilbert's syndrome.
9. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days before starting study treatment.
10. Chemotherapy within 21 days of starting study treatment.
11. Radiotherapy within 4 weeks of starting study treatment, except for palliative radiotherapy within 2 weeks.
12. Active cardiac disease including any of the following:
• Congestive heart failure: New York Heart Association (NYHA) class =2.
• Unstable angina (angina symptoms at rest), or a new-onset angina (within the 3 months before enrolment).
• Myocardial infarction that occurred less than 6 months before enrolment.
• Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (treatment with beta blockers or digoxin are permitted)
• Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >140 mmHg or diastolic pressure >90 mmHg despite treatment).
13. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis, or pulmonary embolism within 6 months of starting study treatment.
14. Ongoing infection grade ¿2 (CTCAE v5.0).
15. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
16. Active hepatitis B or C, or chronic hepatitis B or C requiring treatment with antiviral therapy.
17. Patients with seizure disorder requiring medication.
18. Patients with a history of any bleeding diathesis, irrespective of the severity.
19. Any hemorrhage or bleeding event grade =3 (CTCAE v5.0) within the 4 weeks before starting study treatment.
20. Presence of a wound, ulcer, or bone fracture that is not healing.
21. Patients unable to swallow oral medications.
22. Bowel malabsorption or extended bowel resection that could affect the absorption of regorafenib, occlusive syndrome,
23. Presence of gastro-intestinal fistula or perforation
24. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the patient and their compliance in the study.
25. Patients participating in another therapeutic study within the 30 days before enrolment.
26. Pregnant or breast feeding women.
27. Person deprived of their liberty or under protective custody or guardianship. |
1. Pazienti con metastasi cerebrali o meningee sintomatiche, a meno che la terapia definitiva non sia avvenuta più di 6 mesi fa e con una conferma della stabilità di malattia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
2. Diagnosi pregressa o concomitante di tumore dicerso dal cancro del colon-retto entro 5 anni prima dell'inclusione nello studio, ad eccezione del cancro della cervice in situ trattato in modo curativo, del cancro della cute non melanoma e dei tumori superficiali della vescica: in stadio Ta (non tumore invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore con invasione della lamina propria).
3. Trattamento precedente con regorafenib o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi.
4. Trattamento precedente con trifluridina/tipiracil.
5. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti del farmaco in studio.
6. Grado di tossicità non risolto ¿1 (da CTCAE v5.0) causato da precedente terapia/procedura, esclusi alopecia, ipotiroidismo e grado di neurotossicità indotta da oxaliplatino =2.
7. Paziente con insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh C).
8. Polimorfismi UGT1A1 e/o UGT1A9 noti. Storia della sindrome di Gilbert.
9. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Chemioterapia entro 21 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
11. Radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa entro 2 settimane.
12. Malattia cardiaca attiva, inclusa una delle seguenti:
• Insufficienza cardiaca congestizia: classe New York Heart Association (NYHA) =2.
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), o angina di nuova insorgenza (entro i 3 mesi prima dell'arruolamento).
• Infarto del miocardio verificatosi meno di 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti trattamenti con beta-bloccanti o digossina)
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg nonostante il trattamento).
13. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
14. Grado di infezione in corso ¿2 (CTCAE v5.0).
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono un trattamento con terapia antivirale.
17. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
18. Pazienti con anamnesi di diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
19. Qualsiasi emorragia o evento emorragico di grado =3 (CTCAE v5.0) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
20. Presenza di una ferita, ulcera o frattura ossea non guarita.
21. Pazienti incapaci di deglutire farmaci orali.
22. Malassorbimento intestinale o resezione intestinale prolungata che potrebbe influenzare l'assorbimento di regorafenib, sindrome occlusiva.
23. Presenza di fistola o perforazione gastrointestinale.
24. Qualsiasi malattia o condizione medica instabile o che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
25. Pazienti che partecipano ad un altro studio clinico entro i 30 giorni precedenti l'arruolamento.
26. Donne in gravidanza o in allattamento
27. Persona privata della libertà o sotto custodia o tutela. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the feasibility of the treatment sequence defined as the percentage of subjects who receive at least two cycles of both regorafenib and trifluridine/tipiracil in each arm. Subjects will be considered as a sucess if they are administered at least two cycles of each line of therapy, i.e. percentage of patients being treated until the first tumor evaluation. |
| L'endpoint primario è la fattibilità della sequenza di trattamento definita come la percentuale di soggetti che ricevono almeno due cicli di regorafenib e trifluridina/tipiracil in ciascun braccio. I soggetti saranno considerati un successo se vengono somministrati almeno due cicli di ciascuna linea di terapia, ovvero percentuale di pazienti in trattamento fino alla prima rivalutazione strumentale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Survival (OS) is defined as the time interval from randomization until death from any cause.
• Progression-free survival 1 (PFS1) is defined as the time interval from randomization until death or the disease progression observed in the first sequence of treatment in each arm, evaluated using RECIST v1.1.
• Progression-free survival 2 (PFS2) is defined as the time interval from randomization until death or the disease progression is observed in the later sequence of treatment in each arm, evaluated using RECIST v1.1.
• Disease control rate (DCR) is defined as percentage of patients with a best response that is not progressive disease (PD) (either complete response [CR], partial response [PR], or stable disease [SD]) during treatment. DCR will be assessed in each study arm
• Objective response rate (ORR) is defined as percentage of patients with a best response being either complete response [CR] or partial response [PR] during treatment. ORR will be assessed in each study arm.
• Time-to-treatment failure 1 (TTF1) is defined as the time from randomization to treatment discontinuation for any reason (including disease progression, treatment toxicity, patient preference, or death) during the first sequence of treatment in each arm.
• Time-to-treatment failure 2 (TTF2) is defined as the time from randomization to treatment discontinuation for any reason (including disease progression, treatment toxicity, patient preference, or death) during the second sequence of treatment in each arm.
• Quality of life data using the patient reported outcomes, QLQ-C30 version 3.0 will be collected during the study.
• The time to ECOG PS =2 deterioration is defined as the time interval between randomization and the first documented ECOG PS =2 during the study.
• Data concerning adverse events graded using the CTCAE v5.0 will be collected during the study.
These endpoints will be compared between the study arms. |
Endpoint secondari:
• La sopravvivenza globale (OS) è definita come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa.
• La sopravvivenza libera da progressione 1 (PFS1) è definita come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione fino alla morte o alla progressione della malattia osservata nella prima sequenza di trattamento in ciascun braccio, valutata utilizzando RECIST v1.1.
• La sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2) è definita come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione fino alla morte o alla progressione della malattia osservata nella successiva sequenza di trattamento in ciascun braccio, valutata utilizzando RECIST v1.1.
• Il tasso di controllo della malattia (DCR) è definito come la percentuale di pazienti con una risposta migliore che non è progressione di malattia (PD) (risposta completa [CR], risposta parziale [PR] o malattia stabile [SD]) durante il trattamento. Il DCR sarà valutato in ogni braccio di studio.
• Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come la percentuale di pazienti la cui migliore risposta è una risposta completa [CR] o una risposta parziale [PR] durante il trattamento. L'ORR sarà valutato in ciascun braccio di studio.
• Il tempo al fallimento del trattamento 1 (TTF1) è definito come il tempo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento per qualsiasi motivo (inclusa progressione della malattia, tossicità del trattamento, preferenza del paziente o morte) durante la prima sequenza di trattamento in ciascun braccio.
• Il tempo al fallimento del trattamento 2 (TTF2) è definito come il tempo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento per qualsiasi motivo (inclusa progressione della malattia, tossicità del trattamento, preferenza del paziente o morte) durante la seconda sequenza di trattamento in ciascun braccio.
• Durante lo studio verranno raccolti dati sulla qualità della vita utilizzando gli esiti riportati dal paziente, QLQ-C30 versione 3.0.
• Il tempo al deterioramento di ECOG PS =2 è definito come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e il primo ECOG PS =2 documentato durante lo studio.
• I dati relativi agli eventi avversi classificati utilizzando il CTCAE v5.0 saranno raccolti durante lo studio.
Questi endpoints verranno confrontati tra i due bracci di trattamento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Diverso tempo di somministrazione |
| Different time-point |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| English LVLS |
| English LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
Print
