E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Crohn's Disease |
Ziekte van Crohn |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic bowel inflammation |
Chronische darmontsteking |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the potential efficacy of personalized adjunctive antibiotic therapy in maintaining clinical remission in pediatric subjects undergoing SOC induction therapy for mild to moderate Crohn’s disease who have a relapse-associated microbiome profile
|
Het primaire doel is het evalueren van de potentiële werkzaamheid van gepersonaliseerde adjunctieve antibiotische therapie voor het handhaven van de klinische remissie bij pediatrische patiënten die CDED-inductietherapie ondergaan voor milde tot matige ziekte van Crohn die een terugval-geassocieerd microbioomprofiel hebben.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to evaluate the potential efficacy of personalized adjunctive antibiotic therapy in improving PRO, components of established disease activity measures in remission, as well as ‘biochemical’ remission in pediatric subjects undergoing SOC induction therapy for mild to moderate Crohn’s disease who have a relapse-associated microbiome profile.
The exploratory objective is to investigate relationship between changes in subject microbiome composition and changes in disease activity over time. |
De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van de potentiële werkzaamheid van gepersonaliseerde adjunctieve antibiotische therapie bij het verbeteren van patiënt-gerapporteerde outcome, componenten van vastgestelde ziekteactiviteit bij remissie, evenals 'biochemische' remissie bij pediatrische patiënten die CDED inductietherapie ondergaan voor milde tot matige ziekte van Crohn met een relaps-geassocieerd microbioomprofiel.
Het verkennende doel is om de relatie tussen veranderingen in de samenstelling van het microbioom van het onderwerp en veranderingen in ziekteactiviteit in de tijd te onderzoeken. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
microbiome changes associated with maintenance of remission |
Personalized AZithromycin/metronidAZole, in combination with standard induction therapy, to achieve a fecal microbiome community structure and metagenome changes associated with sustained remission in pediatric Crohn’s Disease (CD): a pilot study - Protocol v1.5 |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed and dated informed consent form (and assent form, as applicable) 2. Stated willingness to comply with all study procedures and availability for the duration of the study 3. Male or female, aged 3 to 17 years 4. Diagnosed with CD according to standard clinical and histological criteria, within 36 months of week 0 5. Exhibiting mild to moderate symptoms of active disease, as determined by a PCDAI score >10 (or >7.5 excluding the height item) and ≤37.5 6. Evidence of active inflammation based on either: fecal calprotectin level >=250 microgram/g (local laboratory or pre-arranged sponsor testing) within 30 days prior to week 0 visit; or according to accepted endoscopic and histologic evidence obtained during an endoscopy procedure completed within 30 days prior to Week 0 Visit.
|
1. Gedateerd en ondertekend informed consent formulier met toestemming voor deelname 2. Akkoord met deelname onderzoek en bereidheid om deel te nemen aan alle studie procedures gedurende de gehele duur van het onderzoek 3. Man of vrouw, tussen 3-17 jaar oud 4. Gediagnostiseerd met ziekte van Crohn volgens de standaard klinische en histologische criteria, met bevestiging van diagnose in uiterlijk 36 maanden voor week 0 van het onderzoek 5. Symptomen passend bij mild tot matige ziekte van Crohn, gedefinieerd als een PCDAI score >10 (of >7.5 zonder lengte) en ≤ 37.5 6. Bewijs van inflammatie gebaseerd op een van de volgende: faeces calprotectine >= 250 microgram/g in 30 dagen voor week 0 of volgens endoscopisch en histologisch bewijs verkregen aanwijzingen tijdens een endoscopie binnen 30 dagen voorafgaand aan week 0 |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Current or previous use of anti-TNF or other biologic therapy 2.Presence of stricturing, penetrating (intestinal or perianal) and/or fistulizing CD. 3.Pregnancy or lactation 4.Have undergone intestinal resection 5.Laboratory diagnosis of Clostridium Difficile Infection (CDI), if performed for clinical indication 6.Treatment with another investigational drug or other intervention within 30 days before week 0 7.Risk factors for arrhythmia including history of prolonged QTc, hypokalemia or hypomagnesemia, resting bradycardia, or concurrent treatment with other drugs with potential for QT prolongation. 8.History of Cockayne syndrome 9.Prior diagnosis of any hematologic condition/blood dyscrasia which may result in leukopenia (even if leukocyte count is normal at screening) 10.Known allergy or intolerance to azithromycin or metronidazole 11.Subjects who received IV anti-infective within 35 days prior to week 0 visit or oral anti-infectives within 14 days prior to the week 0 visit. 12.Subject on oral aminosalicylates who has not been on stable doses for greater than, or discontinued within, at least 14 days prior to week 0. 13.Subject on cyclosporine, tacrolimus or mycophenolate mofetil. Stable doses (no change within 14 days prior to week 0) of Azathioprine, 6-mercaptopurine or MTX are not a reason for exclusion. 14.Subject who received fecal microbial transplantation within 35 days prior to week 0 visit. 15.Screening laboratory and other analyses show any of the following abnormal results: o AST, ALT > 2 X upper limit of the reference range (as determined locally at each site) o Urea, Creatinine > 1.5X upper limit of the reference range (as determined locally at each site) o White blood cell (WBC) count < 3.0 X 109/L o Total bilirubin >= 20 micromol/liter (1.17mg/dl); except for subjects with isolated elevation of indirect bilirubin relating to Gilbert syndrome o Hemoglobin < 80 gram/liter o Platelets < 100,000/μL |
1. Actueel of voormalig gebruik van TNF-alfa remmers of andere biologicals 2. Aanwezigheid van stricturen, penetrerende (intestinale of perianale) en/of fistulerende ziekte van Crohn 3. Zwangerschap of lactatie 4. Het hebben ondergaan van intestinale resectie 5. Diagnose met Clostridium Difficile infectie (indien uitgevoerd voor klinische indicatie) 6. Behandeling met een andere geneesmiddel of interventie voor onderzoeksdoeleinden in de 30 dagen voorafgaand aan week 0 bezoek 7. Risicofactoren voor arytmie, lang QTc in voorgeschiedenis, hypokaliemie, hypomagnesiemie, bradycardie (in rust), inname van medicatie geassocieerd met QT verlenging 8. Voorgeschiedenis met Cockayne syndroom 9. Hematologische aandoening in de voorgeschiedenis die kan resulteren in leukopenie (zelfs indien leukocyten bij screening normaal zijn) 10. Bestaande allergie of intolerantie voor azytromycine of metronidazol 11. Gebruik van intraveneuze anti-infectieuze middelen in de 35 dagen voorgaand week 0 bezoek of orale anti-infectieuze middelen 14 dagen voor week 0 bezoek 12. Gebruik van orale aminosalicylaten die geen stabiele dosis voor langer dan, of gestopt in, de 14 dagen voorafgaand aan week 0 bezoek 13. Gebruik van cyclosporine, tacrolimus of mycofenolaat mofetil. Stabiele doses (geen verandering in 14 dagen voorafgaand aan week 0) van azathioprine, 6-mercaptoourine of MTX zijn geen reden voor exclusie 14. Feacestransplantatie in 35 dagen voor week 0 bezoel 15. Screenende labwaarden of andere analyses die een van de volgende resultaten laat zien: - ASAT, ALAT >2x bovenste grenswaarde (lokale grenswaarden) - Ureum, creatinine> 1.5 keer bovenste grenswaarde (lokale grenswaarden) - White blood cell (WBC) count < 3.0 x 109 /L - Totale bilirubine >=20 micromol/liter (1.17 mg/dl); behalve voor deelnemers met geïsoleerde elevatie van indirect bilirubine gerelateerd aan syndroom van Gilbert - Hemoglobine <80g/L - Trombocyten <100.000/μL |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Outcome variable: Sustained remission defined as no need of re-induction for clinical flare (new course of nutritional therapy, need to start steroids), steroid dependence, biologic (anti-TNF) use, and/or intestinal surgery by 12 months. |
Primaire uitkomstvariabele: aanhoudende remissie gedefinieerd als geen behoefte aan re-inductie voor klinische opvlamming (zoals nieuw verloop van voedingstherapie, noodzaak om steroïden te starten), steroïde afhankelijkheid, biologisch (anti-TNF) gebruik en / of darmchirurgie in periode van 12 maanden. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Outcome variables: Longitudinal (clustered and with respect to baseline) changes in disease activity indices (PCDAI: 0-100) components and inflammatory markers in stool and blood at each study visit up to 12 months. Longitudinal (clustered and with respect to baseline) changes in patient-reported outcomes (PRO) by 12 months. Exploratory Outcome variable: Longitudinal (clustered and with respect to baseline) changes in fecal microbiome taxonomic composition or in total gene (metagenome) content. The changes will be analyzed for association with changes in disease activity (e.g. relapse or sustained remission) over time up to 12 months. |
Secundaire uitkomstvariabelen: Longitudinale (geclusterd en ten opzichte van baseline) veranderingen in ziekteactiviteitindices (PCDAI: 0-100), componenten en ontstekingsmarkers in ontlasting, en bloed bij elk studiebezoek tot 12 maanden. Daarnaast ook nog longitudinale (geclusterde en ten opzichte van baseline) veranderingen in door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO) gedurende 12 maanden.
Verkennende uitkomstvariabele: longitudinale (geclusterde en ten opzichte van baseline) veranderingen in de fecale microbioom samenstelling of in het totale metagenoom. De veranderingen zullen worden geanalyseerd op verband met veranderingen in ziekteactiviteit (bijv. terugval of aanhoudende remissie) in de periode tot 12 maanden. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
baseline gut microbiome-based randomization |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Crohn's Disease Exclusion Diet (CDED) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as completion of the last visit or procedure shown in the SoA in the trial globally.
|
Eind van de studie wordt gedefinieerd als het afronden van het laatste bezoek of procedure van de laatst geincludeerde zoals beschreven in het protocol. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |