| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1 infected individuals currently taking an INSTI-based three-drug first-line regimen for less than 18 months and who have been virologically suppressed with HIV-1 RNA <50 copies/mL |
| Pazienti affetti da HIV-1 in trattamento da meno di 18 mesi con un regime di prima linea a tre farmaci contenente INSTI che hanno raggiunto la soppressione virologica con HIV-1 RNA <50 copie/mL |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 infected individuals currently taking an INSTI-based three-drug first-line regimen for less than 18 months and who have been virologically suppressed with HIV-1 RNA <50 copies/mL |
| pazienti affetti da HIV-1 in trattamento da meno di 18 mesi con un regime di prima linea a tre farmaci contenente INSTI che hanno raggiunto la soppressione virologica con HIV-1 RNA <50 copie/mL |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate efficacy and safety of an early switch to a two-drug regimen with DTG/3TC as single pill in participants who achieved and maintained a recent (less than 1 year) virological suppression with a three-drug INSTI-based ART, compared to continuing the INSTI-based three-drug first-line regimen. The primary analysis will be performed on the intention-to-treat (ITT) population as the proportion of participants with virologic rebound (one HIV-1 RNA ¿50 copies/mL) at Week 48 as defined by the US Food and Drug Administration (FDA) snapshot algorithm (non-inferiority margin 4%). An exploratory interim analysis will be performed after 50% of participants have completed 24 weeks of follow-up. After 48 weeks all the participants actively followed in the control group will switch to DTG/3TC as single pill (delayed switch), and the final evaluation will be performed after 96 weeks. |
| Valutare l’efficacia e la sicurezza di uno switch precoce ad un regime a due farmaci con DTG/3TC associati in una singola compressa, in partecipanti che hanno raggiunto recentemente (< di 1 anno) una soppressione virologica stabile con una ART contenente INSTI a tre farmaci, rispetto alla prosecuzione del regime di prima linea a tre farmaci contenete INSTI. L’analisi primaria sarà condotta su tutta la popolazione dei pazienti trattati (analisi intention-to-treat (ITT)) nella quale l’efficacia sarà valutata come proporzione di partecipanti con rebound virologico (HIV-1 RNA>50 copie/mL) alla settimana 48 come definito dall’algoritmo US FDA Snapshot .Un’analisi ad interim esplorativa verrà eseguita dopo che il 50% dei partecipanti avrà completato 24 settimane di follow-up. Dopo 48 settimane tutti i partecipanti attivamente seguiti nel gruppo di controllo passeranno al regime sperimentale (DTG/3TC in singola compressa), e la valutazione finale sarà eseguita dopo 96 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate safety and tolerability of the two strategies over time;
• To evaluate immunologic response and dysfunction (CD4+ and CD8+ absolute counts and percentage; CD4+/CD8+ ratio) in both arms;
To test for emergent drug resistance-associated mutations (in integrase and reverse transcriptase) with standard genotypic assays (Sanger sequencing) in participants with protocol-defined virological failure (PDVF) in both arms;
• To detect resistance-associated mutations (in integrase and reverse transcriptase) in participants with PDVF by means of a next generation sequencing assay detecting minority species at >1% prevalence
• To evaluate the effects of the two strategies on fasting lipids (TC, LDL, HDL non-HDL, TC/ HDL) over time
• To evaluate adherence levels to ARVs in both arms
• To evaluate neuropsychiatric symptoms in both arms |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle due strategie nel tempo;
• Valutare la risposta immunologica (conta assoluta e percentuale di CD4+ e CD8+; CD4+/CD8+ ratio) in entrambi i bracci;
Testare la presenza di eventuali mutazioni associate alla farmaco-resistenza (in integrasi e trascrittasi inversa) con saggi genotipici standard (Sanger sequencing) nei partecipanti con fallimento virologico definito da protocollo (PDVF) in entrambi i bracci;
• Rilevare mutazioni associate a resistenza (in integrasi e trascrittasi inversa) in partecipanti con PDVF mediante il test next generation sequencing assay che rileva le specie minoritarie con una prevalenza >1%;
• Valutare nel tempo l’effetto delle due strategie sul profilo lipidico (TC, LDL, HDL non-HDL, TC/ HDL);
• Valutare i livelli di aderenza alla ARV in entrambi i bracci;
• Valutare i sintomi neuropsichiatrici in entrambi i bracci; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Life quality
Version: 1.0
Date: 14/06/2019
Title: PROs and QoL Sub-study
Objectives: Change in QoL and PROs items from baseline to week 48 and 96 by standardized validate self-reported questionnaires.
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Virological Sub-study
•Changes in residual viremia (limit of detection: 3 copies/mL) from baseline to week 24 and 48.
•Percentage of participants with residual viremia at week 24 and 48.
•Impact of residual viremia at baseline on virological response.
• Change in total HIV-1 DNA in PBMCs from baseline to week 24 and 48.
• Impact of total DNA at baseline on virological response.
• Change in level of cell-associated HIV-1 RNA in PBMCs from baseline to week 24 and 48.
• Impact of cell-associated HIV-1 RNA in PBMCs at baseline on virological response.
•Correlations between cell-associated HIV-1 RNA in PBMCs, total HIV DNA, and RNA levels.
•Characterization of minority RT integrase resistance mutations (at >1% prevalence) and their relative abundance in PBMCs at baseline, and their impact on virological failure at weeks 24 and 48.
Immunological Sub-study • Impact of regimen switching on the percentage of activated (%CD38+DR+), senescent (CD28-CD57+) T-cell lymphocytes and on T helper profile (Th1, Th2, TH9, Th17, Th21); Impact of regimen switching on different B cell (naïve, memory and activated), NK and monocytes subsets and on regulatory cells (Treg and MDSC);.
• Impact of regimen switching on the Principal Component analysis of immunological markers
• Impact of regimen switching on inflammation and pro-coagulation markers (soluble CD14, soluble CD163, IL-6, D-Dimer, high-sensitivity C-Reactive Protein).
Renal bone and weight Sub-study
Changes in urinary tubular damage markers [alpha1-microglobulin, beta2-microglobulin, retinal binding protein (RBP) and albumin-creatinine ratio (ACR)], from baseline to week 24 and 48.
• BMD change by DXA scan.
Neurologic Sub-study
• Change in neurocognitive performance assessed by a standardized neuropsychological battery (NPZ-14) from baseline to week 48 and 96.
• Change in plasma NFL concentration from baseline to week 48 and 96
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Qualita' della vita
Versione: 1.0
Data: 14/06/2019
Titolo: Sotto-studio PROs E QoL
Obiettivi: Rilevamento delle modifiche degli elementi di QoL e PRO dal baseline alle settimane 48 e 96, con dei questionari autoriportati standardizzati e validati.
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sotto-studio virologico:
• Cambiamenti nella viremia residua (limite di rilevazione: 3 copie/mL) dal baseline alla settimana 24 e 48.
• Percentuale di partecipanti con viremia residua alla settimana 24 e 48
• Impatto della viremia residua al baseline sulla risposta virologica.
• Cambiamenti dell’HIV-1 DNA totale e integrato nelle PBMCs dal baseline alla settimana 24 e 48.
• Impatto del DNA totale al baseline sulla risposta virologica.
• Modifiche della concentrazione di HIV-1 RNA cell-associated (nelle PBMCs) dal baseline alla settimana 24 e 48.
• Impatto sulla risposta virologica dell’HIV-1 RNA cell-associated al baseline.
• Correlazione tra HIV-1 RNA intracellulare, livelli di HIV DNA totale e di HIV-RNA plasmatico
• Caratterizzazione delle mutazioni di resistenza di RT e di integrasi minoritaria (con prevalenza > 1%) con quantificazione della loro presenza relativa nelle PBMCs al baseline e valutazione del loro impatto sul fallimento virologico alla settimana 24 e 48.
Sotto-studio Immunologico
• Impatto del regime di switch sulla percentuale di linfociti T attivati (%CD38+DR+), senescenti (CD28-CD57+) e sul profilo T helper (Th1, Th2, TH9, Th17, Th21);
• Impatto del regime di switchi sui diversi sotto-gruppi di cellule B (naïve, memory and activated), NK e monociti e sulle cellule regolatorie (Treg and MDSC);
• Impatto del regime di switch sull’analisi della Componente Principale dei marker immunologici
• Impatto del regime di switch sui marker infiammatori e procoagulatici (CD14 solubile, CD163 solubile, IL-6, D-Dimer, Proteina C-Reattiva ad alta sensibilità).
Sotto-studio sul rene, sull’osso e sul peso
• Evoluzione dei marcatori di danno tubulare urinario [alpha1-microglobulina, beta2-microglobulina, proteina di legame retinico (RBP) e rapporto albumina-creatinina (ACR)], dal baseline alla settimana 24 e 48.
• Analisi dei cambiamenti della densità minerale ossea (BMD) mediante DXA scan.
Sotto-studio Neurologico
• Cambiamento delle performance neurocognitive testato con una batteria standardizzata di test neurospsicologici (NPZ-14) dal baseline alla settimana 48 e 96.
• Cambiamento della concentrazione plasmatica di NFL dal baseline alla settimana 48 e 96.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• HIV-1 documented infection
• Age >=18 years
• To be treated as ART naïve for overall less than 18 months before screening
• To receive a stable (not changed) INSTI-based first-line three-drug ART (see Target Population section for regimens allowed); switch between different NRTIs are allowed
• To have reached a HIV-1 RNA <50 copies/mL during INSTI first-line therapy for less than 12 months. At least a single HIV-1 RNA determination below the threshold within the 6 months before enrollment is required (if a following determination in present, this should not be >=50 copies (cp)/mL)
• No known allergy or intolerance to NRTIs, or INSTIs
• Being able to comply with the protocol requirements
• Informed consent signed |
• Infezione documentata da HIV-1;
• Età >=18 anni;
• Avere iniziato per la prima volta la ART da meno di 18 mesi complessivi prima dello screening;
• Aver ricevuto una ART stabile (non modificata) di prima linea a tre farmaci basata su INSTI (vedi la sezione popolazione target per i regimi consentiti); gli switch tra differenti NRTIs sono consentiti;
• Aver raggiunto un valore di HIV-1 RNA <50 copie/mL con la terapia INSTI di prima linea per meno di 12 mesi. E’ richiesta almeno una singola determinazione di HIV-1 RNA al di sotto della soglia entro i 6 mesi prima dell’arruolamento (se segue una determinazione successiva, questa non dovrebbe essere >=50 copie/mL);
• Nessuna allergia o intolleranza nota a NRTIs o INSTIs;
• Essere in grado di rispettare I requisiti del protocollo;
• Consenso informato firmato; |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Having failed virologically
• Having changed the INSTI drug
• Any major INSTI- or NRTI-resistance-associated mutation documented before starting ART
Pregnancy or breast-feeding
• HBsAg positivity
• HCV-RNA positivity needing for any hepatitis C virus (HCV) therapy during the study
• An active malignancy or opportunistic infection requiring active treatment or primary prophylaxis
• Women of childbearing potential not adopting an effective birth control system throughout the study period
• Creatinine clearance of <50 mL/min/1.73m2 via CKD-EPI method
• A life expectancy <2 years
• Use of HIV immunotherapeutic vaccines; other experimental agents, ART drugs not otherwise specified in the protocol, cytotoxic chemotherapy, systemically administered immunomodulators
• Individuals who in the investigator’s judgment, poses a significant suicidality risk;
• Major Depression, Bipolar Disorders and Psychoses |
• Precedenti fallimenti virologici;
• Aver cambiato il farmaco INSTI;
• Qualsiasi mutazione di resistenza primaria associata-a INSTI o NRTI documentata prima dell’inizio della terapia con ART;
• Gravidanza o allattamento;
• Positività di HBsAg;
• Positività di HCV-RNA che necessita di trattamento antivirale durante lo studio;
• Infezione maligna o opportunistica attiva che richiede un trattamento attivo o una profilassi primaria;
• Donne in età fertile che non hanno adottato un efficace sistema di controllo delle nascite durante il periodo di studio;
• clearance della Creatinina <50 mL/min/1.73m2 tramite metodo CKD-EPI;
• Un’aspettativa di vita <2 anni;
• Uso di vaccini immunoterapici per l’HIV; altri agenti sperimentali, farmaci ART non diversamente specificati nel protocollo, chemioterapia citotossica, immunomodulatori somministrati per via sistemica;
• Individui che a giudizio del ricercatore, presentano un rischio significativo di suicidio;
• Grave depressione, disturbi bipolari e psicosi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants with virological rebound (viral load =50 copies/mL or premature discontinuations, irrespective of reason, with last viral load =50 copies/mL) at week 48. The novel primary end point will be evaluated according to the FDA snapshot algorithm primary efficacy endpoint in virologically suppressed participants. The primary end point will be estimated according to an ITT approach in which all randomized participants will be included. The sample size has been calculated on this end point according to a non-inferiority design, with a non-inferiority margin of 4%.
• A preliminary interim analysis will be performed after 50% of the enrolled participants will have reached the 24th week of study.
• At 48 weeks, a secondary analysis will be performed according to a per protocol (PP) approach. In this case only participants fulfilling protocol-defined timeline and continuing to take the randomized therapy will be considered.
• After 48 weeks, all participants will receive DTG/3TC (delayed switch) and a final evaluation will be performed at week 96. The exploratory analyses at Week 96 will take place after the last subject has completed 100 weeks on therapy (in arm B), as needed, to allow for the collection of a confirmatory viral load measurement in subjects presenting with HIV-1 RNA =50 copies/mL at Week 96. |
• Proporzione di partecipanti con rebound virologico (carica virale =50 copie/mL o interruzioni anticipate, indipendentemente dalla ragione, con ultima carica virale =50 copie/mL) alla settimana 48. L’end point primario sarà valutato secondo l’end point di efficacia dell’algoritmo snapshot FDA nei partecipanti con soppressione virologica. L’end point primario sarà stimato secondo un approccio ITT nel quale saranno inclusi tutti i partecipanti randomizzati. La dimensione campionaria è stata calcolata su questo end point in accordo al disegno di non-inferiorità, con un margine di non inferiorità del 4%.
• Una preliminare analisi ad interim sarà eseguita dopo che il 50% dei partecipanti arruolati avrà raggiunto la 24° settimana di studio.
• A 48 settimane, sarà eseguita un’analisi secondaria secondo un approccio per protocollo (PP). In questo caso saranno considerati solo i pazienti partecipanti che soddisfano la timeline definita da protocollo e che continuano la terapia.
• Dopo 48 settimane, tutti I partecipanti riceveranno DTG/3TC (delayed switch) e una valutazione finale sarà eseguita alla settimana 96. Le analisi esplorative alla settimana 96 si svolgeranno dopo che l’ultimo paziente ha completato 100 settimane di terapia (nel braccio B), per consentire la misurazione di conferma della carica virale in soggetti che presentano alla settimana 96 HIV-1 RNA =50 copie/mL. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL at week 48 (FDA Snapshot algorithm)
• Time to virological rebound (defined as the first of two consecutive HIV-1 RNA ¿50 copies/mL)
• Changes in CD4+ and CD8+ T-lymphocyte counts (absolute and percentage), and in CD4+/CD8+ ratio (as a measure of immune activation) in the peripheral blood from baseline to week 48 and 96.
Proportion of participants developing resistance-conferring mutations (to any drug class) by genotypic resistance test (GRT) in plasma or proviral DNA (in case of low viremia levels, <200 copies/mL) at protocol-defined virological failure (PDVF) will be cumulatively described throughout the study period.
• Viral minority variants harboring resistance associated mutations (to any drug class) at the time of PDVF will be characterized in plasma or in proviral DNA (in case of low viremia levels, <200 copies/mL) by next generation sequencing. For the minority resistant variants detected (prevalence >1%), their resistance viral burden will be also evaluated.
• Clinical and laboratory safety parameters; a descriptive analysis of all reported AEs and a quantitative analysis of AEs leading to treatment interruption/change will be used to evaluate long-term tolerability of the simplification treatment.
• Changes in fasting lipids (TC, LDL, HDL, non-HDL, TC/HDL) from baseline to w48 and 96.
• Absolute changes as well as proportion of participants above clinically relevant thresholds will be used to evaluate the change of metabolic parameters over time.
• Changes of self-reported adherence level and proportion of participants with different adherence level (95%; 90%; 80%) from baseline to week 48 and 96.
• Change in neuropsychiatric questionnaire scores, assessing mood, anxiety, sleep quality, and suicidality from baseline to week 24, 48 and 96. |
• Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/mL alla settimana 48 (algoritmo FDA Snapshot)
• Il tempo di rebound virologico (definito come il primo di due consecutivi HIV-1 RNA¿50 copie/mL)
• Evoluzione della conta dei linfociti T CD4+ e CD8+ (assoluta e in percentuale), e del rapporto CD4+/CD8+ (come misura dell’immuno-attivazione) nel sangue periferico dal baseline alla settimana 48 e 96.
• Proporzione di partecipanti che sviluppano mutazioni di resistenza (a qualsiasi classe di farmaci) identificate mediante test di resistenza genotipica (GRT) su plasma o DNA provirale (nel caso di bassi livelli di viremia < 200 copie/ml) al momento del fallimento virologico come definito dal protocollo (PVDF).
• Caratterizzazione, al momento del PDFV, delle varianti virali minoritarie (prevalenza > 1%) ospitanti mutazioni di resistenza (a qualsiasi classe di farmaci) nel plasma o nel DNA provirale (in caso di bassi livelli di viremia <200 copie/mL) mediante next generation sequencing (NGS). Per le varianti di resistenza minoritarie rilevate sarà valutato anche il loro impatto sulla resistenza virale.
• Parametri di sicurezza clinica e di laboratorio; un’analisi descrittiva di tutti gli AEs segnalati e un’analisi quantitativa dei AEs che portano all’interruzione/modifica del trattamento saranno utilizzati per valutare la tollerabilità a lungo termine del trattamento di semplificazione.
• Evoluzione del profilo lipidico a digiuno (TC, LDL, HDL, non-HDL, TC/HDL) dal baseline alla settimana 48 e 96.I cambiamenti assoluti così come la percentuale di partecipanti sopra le soglie clinicamente rilevanti saranno utilizzati per valutare il cambiamento dei parametri metabolici nel tempo.
• Cambiamenti del livello di aderenza autoriportata e la percentuale di partecipanti con livelli di aderenza differenti (95%; 90%; 80%) dal baseline alla settimana 48 e 96.
• Cambiamenti degli score dei questionari neuropsichiatrici, per la valutazione dell’umore, dell’ansia, della qualità del sonno e della tendenza al suicidio, dal baseline alla settimana 24, 48 e 96 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Stesso Farmaco switch tardivo |
| Delayed Switch Phase |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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