E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
stage IIIb cardiac AL amyloidosis |
amiloidosi AL cardiaca di stadio IIIb |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cardiac amyloidosis is a disorder caused by deposits of an abnormal protein (amyloid) in the heart tissue. These deposits make it hard for the heart to work properly. |
L'amiloidosi cardiaca è una malattia causata da depositi di una proteina anormale (amiloide) nel tessuto cardiaco. Questi depositi rendono difficile il corretto funzionamento del cuore |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 27.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007509 |
E.1.2 | Term | Cardiac amyloidosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are: • To determine if CAEL-101 and treatment for plasma cell dyscrasia (PCD) improves overall survival in Mayo stage IIIb AL amyloidosis patients who are treatment naïve compared to treatment for PCD alone • To evaluate the safety and tolerability of CAEL-101 in combination with treatment for PCD |
Gli obiettivi principali sono: • Stabilire se CAEL-101 e il trattamento per discrasia plasmacellulare (PCD) migliori la sopravvivenza complessiva nei pazienti con amiloidosi AL in stadio IIIb Mayo, che sono naïve al trattamento rispetto al trattamento per PCD in monoterapia • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CAEL-101 in combinazione con il trattamento per PCD. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives in this study are: •To assess quality of life (QoL) as measured by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS) •To assess cardiac improvement as measured by percent Global Longitudinal Strain (GLS%) •To assess functional improvement as measured by the distance walked in the six-minute walk test (6MWT) •To assess quality of life as measured by the Short Form 36 Health Survey version 2 Physical Component Score (SF-36v2® PCS) |
I principali obiettivi secondari di questo studio sono: • Valutare la qualità della vita (QoL) misurata da Kansas City Punteggio complessivo del questionario sulla cardiomiopatia (KCCQ-OS) • Per valutare il miglioramento cardiaco misurato in percentuale globale Deformazione longitudinale (GLS%) • Valutare il miglioramento funzionale misurato dalla distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) • Valutare la qualità della vita misurata , misurata tramite il Punteggio della componente fisica del Questionario sulla salute breve a 36 voci, versione 2 (SF-36v2® PCS). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. AL amyloidosis stage IIIb based on the 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement at the time of Screening which includes NY-proBNP > 8,500 ng/L. 2. Measurable hematologic disease at Screening as defined by at least one of the following: a. Involved/uninvolved free light chain difference (dFLC) > 4 mg/dL or b. Involved free light chain (iFLC) > 4 mg/dL with abnormal Kappa/Lambda ratio OR c. Serum protein electrophoresis (SPEP) m-spike > 0.5 g/dL 3. Histopathological diagnosis of amyloidosis based on polarizing light microscopy of green bi-refringent material in Congo red stained tissue specimens AND confirmation of AL derived amyloid deposits by at least one of the following: a. Immunohistochemistry /Immunofluorescence OR b. Mass spectrometry OR c. Characteristic electron microscopy appearance/ Immunoelectron microscopy 4. Cardiac involvement as defined by: a. Documented clinical signs and symptoms supportive of a diagnosis of heart failure in the setting of a confirmed diagnosis of AL amyloidosis in the absence of an alternative explanation for heart failure AND b. At least one of the following: i. Endomyocardial biopsy demonstrating AL cardiac amyloidosis OR ii. Echocardiogram demonstrating a mean left ventricular wall thickness (calculated as [IVSd+LPWd]/2) of > 12 mm at diastole in the absence of other causes (e.g., severe hypertension, aortic stenosis), which would adequately explain the degree of wall thickening OR iii. Cardiac magnetic resonance imaging (MRI) with gadolinium contrast agent diagnostic of cardiac amyloidosis 5. Planned first-line treatment for plasma cell dyscrasia is cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD)-based regimen administered as SoC 6. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test during Screening and must agree to use highly effective contraception from Screening to at least 5 months following the last study drug administration or 12 months following the last dose of her anti-PCD therapy, whichever is longer 7. Men must be surgically sterile or must agree to use highly effective contraception and refrain from donating sperm from Screening to at least 5 months following the last study drug administration or 12 months following the last dose of their PCD therapy, whichever is longer |
1. Amiloidosi AL stadio IIIb sulla base della modifica europea del 2013 dello standard Mayo Clinic Staging del 2004 in pazienti con coinvolgimento cardiaco avanzato al momento dello screening , che include NT- proBNP > 8.500 ng/l. 2. Malattia ematologica misurabile allo screening come definita da almeno uno dei seguenti: a. Differenza di catene leggere libere coinvolte/non coinvolte (dFLC) > 4 mg/dL o b. Catena leggera libera coinvolta (iFLC) > 4 mg/dL con rapporto anomalo Kappa/Lambda o c. Picco m dell'elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) > 0,5 g/dL 3. Diagnosi istopatologica di amiloidosi basata sulla microscopia a luce polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiati di rosso Congo E conferma dei depositi di amiloide derivati da AL da almeno uno dei seguenti: a. Immunoistochimica/immunofluorescenza OPPURE b. Spettrometria di massa OPPURE c. Aspetto caratteristico della microscopia elettronica/ Microscopia immunoelettronica 4. Coinvolgimento cardiaco come definito da: a. Segni e sintomi clinici documentati a supporto di una diagnosi di insufficienza cardiaca nel contesto di una diagnosi confermata di amiloidosi AL in assenza di una spiegazione alternativa per l'insufficienza cardiaca E b. Almeno uno dei seguenti: i. Biopsia endomiocardica che dimostra l'amiloidosi cardiaca AL OPPURE ii. Ecocardiogramma che dimostra uno spessore medio della parete del ventricolo sinistro (calcolato come [IVSd+LPWd]/2) di > 12 mm alla diastole in assenza di altre cause (p. es., grave ipertensione, stenosi aortica), che spiegherebbe adeguatamente il grado di ispessimento della parete OPPURE iii. Risonanza magnetica cardiaca (MRI) con mezzo di contrasto al gadolinio diagnostico dell'amiloidosi cardiaca 5. Il trattamento di prima linea pianificato per la discrasia plasmacellulare è il regime a base di ciclofosfamide-bortezomib-desametasone (CyBorD) somministrato come SoC 6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo durante lo screening e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio o 12 mesi dopo l'ultimo dose della sua terapia anti-PCD, a seconda di quale sia la più lunga. 7. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e astenersi dal donare lo sperma dallo screening per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio o 12 mesi dopo l'ultima dose del suo anti-PCD terapia, qualunque sia la più lunga. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any other form of amyloidosis other than AL amyloidosis 2. Received prior therapy for AL amyloidosis or multiple myeloma. A maximum exposure of 2 weeks of a CyBorD-based PCD treatment after Screening laboratory samples are obtained and prior to randomization is allowed. 3. Has POEMS syndrome OR multiple myeloma defined as clonal bone marrow plasma cells > 10% from a bone marrow biopsy (performed = 3 months prior to signing the ICF or during screening) OR biopsy-proven (performed = 3 months prior to signing the ICF or during Screening) bony or extramedullary plasmacytoma AND any one or more of the following CRAB features: a. Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, (eg multiple myeloma and POEMS syndrome) specifically: i. Hypercalcemia: serum calcium > 0.25 mmol/L (> 1mg/dL) higher than the upper limit of normal (ULN) or > 2.75 mmol/L (> 11mg/dL) OR ii. Renal insufficiency: creatinine clearance < 40 mL per minute or serum creatinine > 177 µmol/L (> 2mg/dL) OR iii. Anemia: hemoglobin value of > 20g/L below the lowest limit of normal, or a hemoglobin value < 100g/L OR iv. Bone lesions: one or more osteolytic lesion on skeletal radiography, computed tomography (CT), or positron emission tomography (PET)/CT. If bone marrow has < 10% clonal plasma cells, more than one bone lesion is required to distinguish from solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement OR b. Any one of the following biomarkers of malignancy: i. 60% or greater clonal plasma cells on bone marrow examination ii. More than one focal lesion on MRI that is at least 5mm or greater insize 4. Have supine systolic blood pressure < 90 mmHg or symptomatic orthostatic hypotension, defined as a decrease in systolic blood pressure upon standing of > 30 mmHg despite medical management (e.g., midodrine, fludrocortisones) in the absence of volume depletion. |
1. Avere qualsiasi altra forma di amiloidosi diversa dall'amiloidosi AL 2. Ha ricevuto una precedente terapia per l'amiloidosi AL o il mieloma multiplo. È consentita un'esposizione massima di 2 settimane a un trattamento PCD basato su CyBorD dopo aver ottenuto campioni di laboratorio di screening e prima della randomizzazione. 3. Presenza di sindrome di POEMS ((polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) OPPURE mieloma multiplo definito come plasmacellule clonali del midollo osseo >10% da biopsia del midollo osseo (eseguita =3 mesi prima di firmare il modulo di consenso informato o durante lo screening) o plasmacitoma osseo o extramidollare testato da biopsia (eseguita =3 mesi prima di firmare il modulo di consenso informato o durante lo screening) e una o più delle seguenti caratteristiche CRAB: a. Evidenza di danno d'organo finale che può essere attribuito al disturbo proliferativo delle plasmacellule (ovvero, mieloma multiplo e sindrome di POEMS) sottostante, in particolare: i. Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) OPPURE ii. Insufficienza renale: clearance della creatinina < 40 ml al minuto o creatinina sierica > 177 µmol/l (> 2 mg/dl) OPPURE iii. Anemia: valore dell'emoglobina > 20 g/l al di sotto del limite più basso della norma o valore dell'emoglobina < 100 g/l OPPURE iv. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche su radiografia scheletrica, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC. Se il midollo osseo ha < 10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerla dal plasmocitoma solitario con un coinvolgimento minimo del midollo OPPURE b. Uno qualsiasi dei seguenti biomarcatori di malignità: i. 60% o più di plasmacellule clonali all'esame del midollo osseo ii. Più di una lesione focale alla risonanza magnetica di dimensioni almeno pari o superiori a 5 mm 4. Avere pressione arteriosa sistolica in posizione supina < 90 mmHg o ipotensione ortostatica sintomatica, definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta di > 30 mmHg nonostante il trattamento medico (ad es. midodrina, fludrocortisone) in assenza di deplezione di volume. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the time to all-cause mortality and will be assessed from randomization to the date of death (for patients who died) or to the end of the Primary Evaluation Treatment Period (PETP). Patients living at the end of the study (EoS) will be censored at their last known date recorded. Patients who prematurely discontinue study treatment or withdraw from the study will be included in the analysis (even after discontinuation of study treatment or the study) using the date of death or censoring time point (i.e., last known date recorded), as appropriate. |
L’endpoint di efficacia primario è il tempo alla mortalità per tutte le cause e sarà valutato dalla randomizzazione fino alla data del decesso (per i pazienti deceduti) o alla fine del PETP. I pazienti che sono vivi alla fine dello studioEOS saranno censiti all’ultimo giorno di vita noto registrato. I pazienti che interrompono prematuramente il trattamento dello studio o si ritirano dallo studio saranno inclusi nell’analisi (anche dopo l’interruzione del trattamento in studio o dello studio) utilizzando la data di decesso o il punto temporale del censimento (ovvero l’ultima data nota registrata), a seconda dei casi. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of Treatment (EoT) and Follow-up every 12 weeks thereafter.The primary endpoint is also evaluated during the Treatment Period. |
Fine del trattamento e follow-up ogni 12 settimane successive. l'endpoint primario è inoltre valutato durante il periodo di trattamento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The four key secondary efficacy endpoints are: • Changes from baseline to Week 50 in the KCCQ-OS • Changes from baseline to Week 50 in GLS% • Changes from baseline to Week 50 in the 6MWT distance • Changes from baseline to Week 50 in the SF-36 v2 PCS |
I quattro principali endpoint secondari di efficacia sono i seguenti: • Variazioni dal basale alla Settimana 50 nel KCCQ-OS • Variazioni dal basale alla Settimana 50 nel GLS% • Variazioni dal basale alla Settimana 50 nella distanza 6MWT • Variazioni dal basale alla Settimana 50 nel SF-36v2® PCS |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• KCCQ-QS & SF-36: Weeks 1, 14, 26, 38 & 50 • GLS% (echocardiogram): Screening (Week -4 to 0), Weeks 14, 26 & 50 • 6MWT : Screening (Week-4 to 0), Weeks 14, 26, 38 & 50. |
• KCCQ-QS & SF-36: settimana 1, 14, 26, 38 e 50 • GLS% (ecocardiogramma): Screening (settimane da 4 a 0), settimana 14, 26 e 50 • 6MWT : Screening (settimane da 4 a 0), settimana 14, 26, 38 e 50 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Switzerland |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
United Kingdom |
United States |
Austria |
Belgium |
Czechia |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will be considered complete at the time when the expected number of deaths have been observed, the last surviving patient to start study drug completes at least 50 weeks of treatment or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. |
Lo studio sarà considerato completo nel momento in cui il numero atteso di decessi sarà stato osservato, l'ultimo paziente sopravvissuto ad iniziare il farmaco in studio avrà completato almeno 50 settimane di trattamento o la decisione dello Sponsor di terminare lo studio, a seconda dell'evento che si verifica per primo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |