Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2019-004297-26
Sponsor's Protocol Code Number:	C19-29
National Competent Authority:	Greece - EOF
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2020-12-14
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Greece - EOF

A.2

EudraCT number

2019-004297-26

A.3

Full title of the trial

Prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen

Προφυλακτική θεραπεία του Ανοιχτού Αρτηριακού Πόρου (ΑΑΠ) σε πρόωρα νεογνά με ακεταμινοφαίνη

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by paracetamol

Προφυλακτική θεραπεία του Ανοιχτού Αρτηριακού Πόρου σε πρόωρα νεογνά με ακεταμινοφαίνη

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TREOCAPA

A.4.1

Sponsor's protocol code number

C19-29

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Innovative Medicines Initiative 2 (H2020 programme)
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Inserm
B.5.2	Functional name of contact point	Helene Esperou
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	8 rue de la Croix jarry
B.5.3.2	Town/ city	Paris
B.5.3.3	Post code	75013
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	33133 1 44 23 60 70
B.5.6	E-mail	rqrc.siege@inserm.fr

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Paracetamol
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	B. BRAUN MELSUNGEN AG CARL-BRAUN-STRASSE 1 34212 MELSUNGEN ALLEMAGNE
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	acetaminophen
D.3.9.3	Other descriptive name	PARACETAMOL
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB09611MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/kg milligram(s)/kilogram
D.3.10.2	Concentration type	up to
D.3.10.3	Concentration number	0.75 ml/kg
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Solution for infusion
D.8.4	Route of administration of the placebo	Intravenous use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Patent ductus arteriosus

Ανοιχτός Αρτηριακός Πόρος

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

In many extremely preterm infants, the ductus arteriosus does not constrict itself. The ductus arteriosus is open.

Σε πολλά εξαιρετικά πρόωρα νεογνά, δεν παρατηρείται σύγκλειση του Αρτηριακού Πόρου. Ο Αρτηριακός Πόρος παραμένει ανοικτός.

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16]

MedDRA Classification

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Primary objectives :
Phase II: The objective of Phase II is to define the minimum effective dose of acetaminophen to close the ductus arteriosus before or at day 7 in preterm infants of 23-26 weeks of gestation

Phase III: The primary objective is an increase in surviving without severe morbidity at 36 weeks of post menstrual age (or at discharge if it occurs before) from 50% (placebo group) to 60% in group receiving a prophylactic treatment by acetaminophen during the first 5 days of life.

Πρωτεύων Στόχος
Φάση ΙΙΙ: Ο στόχος της Φάσης ΙΙ είναι να καθοριστεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση ακεταμινοφαίνης για τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου πριν ή κατά την 7η Ημέρα σε πρόωρα νεογνά 23-26 εβδομάδων κύησης.
Φάση ΙΙΙ: Ο πρωταρχικός στόχος είναι η αύξηση της επιβίωσης χωρίς σοβαρή νοσηρότητα κατά την 36η εβδομάδα PMA (ή κατά το εξιτήριο, εάν συμβεί νωρίτερα) από 50% (ομάδα εικονικού φαρμάκου) έως 60% στην ομάδα που έλαβε προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη κατά τις πρώτες 5 ημέρες της ζωής.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Secondary objectives :
Phase II:
-Tolerance of acetaminophen at each dose
-Pharmacokinetics of acetaminophen and evaluation of the concentration-response curve (i.e., acetaminophen exposure vs. time to close the ductus arteriosus or decrease the size of ductus).
-To evaluate the relationship between acetaminophen concentration and toxicity occurrence.

Phase III:
- Early prophylactic treatment by acetaminophen decreases pain score and opiate consumption during the first 5 days of life.
-Early prophylactic treatment by acetaminophen reduces the number of back-up treatment of PDA (NSAIDs, surgery, trans-catheter procedure)
-Early prophylactic treatment by acetaminophen reduces catecholamines, opioid and parenteral nutrition requirements
-Pharmacokinetics of acetaminophen (in 50 preterms).

Δευτερεύοντες στόχοι
Φάση II:
-Ανοχή στην ακεταμινοφαίνη σε κάθε δόση
-Φαρμακοκινητική της ακεταμινοφαίνης και αξιολόγηση της καμπύλης συγκέντρωσης-απόκρισης (π.χ. η έκθεση στην ακεταμινοφαίνη έναντι του χρόνου σύγκλεισης του αρτηριακού πόρου ή μείωση του μεγέθους του πόρου).
-Αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ συγκέντρωσης ακεταμινοφαίνης και εμφάνισης τοξικότητας.

Φάση III:

-Η πρώιμη προφυλακτική θεραπεία με ακεταμινοφαίνη μειώνει τη βαθμολογία του πόνου και την κατανάλωση οπιοειδών κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ημερών ζωής.
-Η πρώιμη προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη μειώνει τον αριθμό της εφεδρικής θεραπείας του ΑΑΠ (Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, χειρουργική παρέμβαση, καθετηριασμό)
-Η πρώιμη προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη μειώνει τις απαιτήσεις σε κατεχολαμίνες, οπιοειδή και παρεντερική διατροφή.
-Φαρμακοκινητική της ακεταμινοφαίνης (σε 50 πρόωρα νεογνά)

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

▪ Birth between 23-26 W for Phase II, between 23-28 W for Phase III
▪ Post natal age < 12 hours
▪ Parental or Legal Authority Consent
▪ Parents with a social security or health insurance (if applicable)

•Νεογνά με ηλικίας κύησης 23-26 εβδομάδων για τη Φάση ΙΙ, και με ηλικία κύησης 23-28 βδομάδων για τη Φάση III
•Ηλικία μετά τον τοκετό < 12 ώρες
•Συναίνεση γονέων ή νομίμως ορισμένου εκπροσώπου
•Γονείς με κοινωνική ασφάλιση ή ασφάλιση υγείας (εάν ισχύει )

E.4

Principal exclusion criteria

▪ Birth defect / Congenital anomaly
▪ Twin-to-twin transfusion syndrome not cured
▪ Suspicion of pulmonary hypoplasia
▪Suspicion of hepatic impairment (hemorrhagic syndrome and/or severe hypoglycemia)
▪ Clinical instability that can lead to rapid death
▪ Impossibility to start treatment before 12 hours of life
▪ Parents placed under judicial protection
▪ Participation in other clinical trial using acetaminophen during the first 5 days of life, indomethacin or ibuprofen during the first 3 days of life or using rescue treatment of PDA not recommended in the TREOCAPA trial

•Γενετικές διαταραχές /συγγενής ανωμαλία
•Σύνδρομο έμβρυο-εμβρυικής μετάγγισης (TTTS) μη θεραπευθέν
•Υπόνοια πνευμονικής υποπλασίας
•Υποψία ηπατικής δυσλειτουργίας (αιμορραγικό σύνδρομο και / ή σοβαρή υπογλυκαιμία)
•Κλινική αστάθεια που μπορεί να οδηγήσει σε γρήγορο θάνατο
•Αδυναμία η έναρξης θεραπείας πριν από τις 12 ώρες ζωής
•Γονείς υπό δικαστική προστασία
•Συμμετοχή σε άλλες κλινικές δοκιμές με χρήση ακεταμινοφαίνης κατά τις πρώτες 5 ημέρες ζωής, ινδομεθακίνης ή ιβουπροφαίνης κατά τις πρώτες 3 ημέρες ζωής ή με τη χρήση θεραπείας διάσωσης ΑΑΠ που δεν συνιστάται στη δοκιμή TREOCAPA

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Primary endpoint of phase II is the closure of Ductus Arteriosus (DA) assessed by echocardiography during the first 7 days of life, defined as DA closed at two consecutive echocardiographies or if the DA is closed at echocardiography of Day 7
Primary endpoint of phase III is the survival without severe morbidity at 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home, whichever comes first. The severe morbidities include bronchopulmonary dysplasia (BPD Grade 3 according to NIH consensus), necrotizing enterocolitis (NEC) of Bell's stage II or III, retinopathy of prematurity stage II and more added, intraventricular hemorrhage (IVH) grade III-IV or cystic leukomalacia observed at any time up to 36 weeks of post menstrual age.

Πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙ είναι η σύγκλειση του αρτηριακού πόρου που αξιολογήθηκε με υπερηχογράφημα καρδιάς κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών της ζωής, η οποία ορίζεται ως κλειστός Αρτηριακός Πόρος σε δύο διαδοχικά υπερηχογραφήματα καρδιάς ή αν είναι κλειστός σε υπερηχογράφημα καρδιάς την Ημέρα 7.

Πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙΙ είναι η επιβίωση χωρίς σοβαρή νοσηρότητα κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι σοβαρές νοσηρότητες περιλαμβάνουν τη βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΔΠ βαθμού 3 σύμφωνα με τη συναίνεση του NIH), τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα (ΝΕΚ) του σταδίου Bell II ή III, την αμφιβληστροειδοπάθεια προωρότητας σταδίου ΙΙ και μεγαλύτερου σταδίου, την ενδοκοιλιακή αιμορραγία (ΕΑ) βαθμού ΙΙΙ-IV ή την κυστική λευκομαλάκυνση παρατηρούμενη οποιαδήποτε στιγμή έως την ηλικία των 36 εβδομάδων από την σύλληψη.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Primary endpoint of phase II will be evaluated at day 7.

Primary endpoint of phase III is evaluated at 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home.

Το πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙ θα εκτιμηθεί την Ημέρα 7.

Το πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙΙ θα εκτιμηθεί κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο.

E.5.2

Secondary end point(s)

Main secondary endpoints of phase II are tolerance of acetaminophen. We will investigate:
(1) Acetaminophen serum levels
(2) Serum ALAT & ASAT
(3) Prospective clinical monitoring
(4) Adverse effects and concomitant drug exposures

Main secondary endpoints of phase III are:
(1) Number of rescue treatment to close ductus by non steroid antiinflamatory drugs (NSAIDs) or by surgery or by transcatheter.
(2) Diastolic systemic arterial pressure during the first week
(3) Early and all Pulmonary hemorrhage
(4) Cathecholamines, and opiate consumption during the first week of life
(5) Volume of enteral nutrition during the first week of life
(6) Interaction between parent involvement during the first week of life and medical care

Κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία της φάσης ΙΙ είναι η ανοχή στην ακεταμινοφαίνη. Θα ερευνήσουμε:
1.Τα επίπεδα ακεταμινοφαίνης στο πλάσμα
2.Τις τιμές ALAT & ASAT στο πλάσμα
3.Την αναμενόμενη κλινική παρακολούθηση
4.Τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την έκθεση σε συγχορηγούμενα φάρμακα

Κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία της φάσης III είναι:
1.ο αριθμός των θεραπειών διάσωσης για την σύγκλειση του πόρου με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή με χειρουργική επέμβαση ή με καθετηριασμό,
2.η διαστολική συστηματική αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας,
3.η πρώιμη και όλες πνευμονικές αιμορραγίες,η κατανάλωση κατεχολαμινών και οποιοειδών κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής,
4.ο όγκος της εντερικής διατροφής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής,
5.η αλληλεπίδραση μεταξύ της γονικής συμμετοχής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής και της ιατρικής περίθαλψης

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

At 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home

Κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

Yes

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

The end of the study is defined as the date of completion of the last visit of the participants.

Το τέλος της μελέτης ορίζεται ως η ημερομηνία ολοκλήρωσης της τελευταίας επίσκεψης του συμμετέχοντα.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

Yes

F.1.1

Number of subjects for this age range:

824

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

Yes

F.1.1.2.1

Number of subjects for this age range:

824

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

F.1.3

Elderly (>=65 years)

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

Yes

F.3.3.6.1

Details of subjects incapable of giving consent

Patients included in this trial are extremely preterm infants (23-28 weeks of gestation)

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείται από εξαιρετικά πρόωρα νεογνά (ηλικίας κύησης 23-28 εβδομάδων)

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

824

F.4.2.2

In the whole clinical trial

824

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

A follow-up study will be done next year in 2023 if funding is obtained.
The main objective will be to examine whether early prophylactic treatment by acetaminophen in very preterm infants is associated with a better outcome at 2 years of corrected age from a neurodevelopmental point of view.

Μελέτη παρακολούθησης (follow-up) θα πραγματοποιηθεί το επόμενο έτος 2023, εάν εξασφαλιστεί χρηματοδότηση.
Ο κύριος στόχος θα είναι να εξεταστεί εάν η έγκαιρη προφυλακτική θεραπεία με ακεταμινοφαίνη σε πρόωρα νεογνά σχετίζεται με καλύτερη έκβαση στα 2 χρόνια διορθωμένης ηλικίας από την άποψη της νευρολογικής ανάπτυξης.

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2021-02-03

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2021-11-18

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2024-06-20

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
Clear advanced search filters

Austria
Belgium
Bulgaria
Croatia
Cyprus
Czechia
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Netherlands
Norway
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
Outside EU/EEA

Clinical trials