E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patent ductus arteriosus |
Ανοιχτός Αρτηριακός Πόρος |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
In many extremely preterm infants, the ductus arteriosus does not constrict itself. The ductus arteriosus is open. |
Σε πολλά εξαιρετικά πρόωρα νεογνά, δεν παρατηρείται σύγκλειση του Αρτηριακού Πόρου. Ο Αρτηριακός Πόρος παραμένει ανοικτός. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objectives : Phase II: The objective of Phase II is to define the minimum effective dose of acetaminophen to close the ductus arteriosus before or at day 7 in preterm infants of 23-26 weeks of gestation
Phase III: The primary objective is an increase in surviving without severe morbidity at 36 weeks of post menstrual age (or at discharge if it occurs before) from 50% (placebo group) to 60% in group receiving a prophylactic treatment by acetaminophen during the first 5 days of life. |
Πρωτεύων Στόχος Φάση ΙΙΙ: Ο στόχος της Φάσης ΙΙ είναι να καθοριστεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση ακεταμινοφαίνης για τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου πριν ή κατά την 7η Ημέρα σε πρόωρα νεογνά 23-26 εβδομάδων κύησης. Φάση ΙΙΙ: Ο πρωταρχικός στόχος είναι η αύξηση της επιβίωσης χωρίς σοβαρή νοσηρότητα κατά την 36η εβδομάδα PMA (ή κατά το εξιτήριο, εάν συμβεί νωρίτερα) από 50% (ομάδα εικονικού φαρμάκου) έως 60% στην ομάδα που έλαβε προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη κατά τις πρώτες 5 ημέρες της ζωής. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives : Phase II: -Tolerance of acetaminophen at each dose -Pharmacokinetics of acetaminophen and evaluation of the concentration-response curve (i.e., acetaminophen exposure vs. time to close the ductus arteriosus or decrease the size of ductus). -To evaluate the relationship between acetaminophen concentration and toxicity occurrence.
Phase III: - Early prophylactic treatment by acetaminophen decreases pain score and opiate consumption during the first 5 days of life. -Early prophylactic treatment by acetaminophen reduces the number of back-up treatment of PDA (NSAIDs, surgery, trans-catheter procedure) -Early prophylactic treatment by acetaminophen reduces catecholamines, opioid and parenteral nutrition requirements -Pharmacokinetics of acetaminophen (in 50 preterms). |
Δευτερεύοντες στόχοι Φάση II: -Ανοχή στην ακεταμινοφαίνη σε κάθε δόση -Φαρμακοκινητική της ακεταμινοφαίνης και αξιολόγηση της καμπύλης συγκέντρωσης-απόκρισης (π.χ. η έκθεση στην ακεταμινοφαίνη έναντι του χρόνου σύγκλεισης του αρτηριακού πόρου ή μείωση του μεγέθους του πόρου). -Αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ συγκέντρωσης ακεταμινοφαίνης και εμφάνισης τοξικότητας.
Φάση III:
-Η πρώιμη προφυλακτική θεραπεία με ακεταμινοφαίνη μειώνει τη βαθμολογία του πόνου και την κατανάλωση οπιοειδών κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ημερών ζωής. -Η πρώιμη προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη μειώνει τον αριθμό της εφεδρικής θεραπείας του ΑΑΠ (Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, χειρουργική παρέμβαση, καθετηριασμό) -Η πρώιμη προφυλακτική αγωγή με ακεταμινοφαίνη μειώνει τις απαιτήσεις σε κατεχολαμίνες, οπιοειδή και παρεντερική διατροφή. -Φαρμακοκινητική της ακεταμινοφαίνης (σε 50 πρόωρα νεογνά)
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
▪ Birth between 23-26 W for Phase II, between 23-28 W for Phase III ▪ Post natal age < 12 hours ▪ Parental or Legal Authority Consent ▪ Parents with a social security or health insurance (if applicable) |
•Νεογνά με ηλικίας κύησης 23-26 εβδομάδων για τη Φάση ΙΙ, και με ηλικία κύησης 23-28 βδομάδων για τη Φάση III •Ηλικία μετά τον τοκετό < 12 ώρες •Συναίνεση γονέων ή νομίμως ορισμένου εκπροσώπου •Γονείς με κοινωνική ασφάλιση ή ασφάλιση υγείας (εάν ισχύει )
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
▪ Birth defect / Congenital anomaly ▪ Twin-to-twin transfusion syndrome not cured ▪ Suspicion of pulmonary hypoplasia ▪Suspicion of hepatic impairment (hemorrhagic syndrome and/or severe hypoglycemia) ▪ Clinical instability that can lead to rapid death ▪ Impossibility to start treatment before 12 hours of life ▪ Parents placed under judicial protection ▪ Participation in other clinical trial using acetaminophen during the first 5 days of life, indomethacin or ibuprofen during the first 3 days of life or using rescue treatment of PDA not recommended in the TREOCAPA trial |
•Γενετικές διαταραχές /συγγενής ανωμαλία •Σύνδρομο έμβρυο-εμβρυικής μετάγγισης (TTTS) μη θεραπευθέν •Υπόνοια πνευμονικής υποπλασίας •Υποψία ηπατικής δυσλειτουργίας (αιμορραγικό σύνδρομο και / ή σοβαρή υπογλυκαιμία) •Κλινική αστάθεια που μπορεί να οδηγήσει σε γρήγορο θάνατο •Αδυναμία η έναρξης θεραπείας πριν από τις 12 ώρες ζωής •Γονείς υπό δικαστική προστασία •Συμμετοχή σε άλλες κλινικές δοκιμές με χρήση ακεταμινοφαίνης κατά τις πρώτες 5 ημέρες ζωής, ινδομεθακίνης ή ιβουπροφαίνης κατά τις πρώτες 3 ημέρες ζωής ή με τη χρήση θεραπείας διάσωσης ΑΑΠ που δεν συνιστάται στη δοκιμή TREOCAPA
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint of phase II is the closure of Ductus Arteriosus (DA) assessed by echocardiography during the first 7 days of life, defined as DA closed at two consecutive echocardiographies or if the DA is closed at echocardiography of Day 7 Primary endpoint of phase III is the survival without severe morbidity at 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home, whichever comes first. The severe morbidities include bronchopulmonary dysplasia (BPD Grade 3 according to NIH consensus), necrotizing enterocolitis (NEC) of Bell's stage II or III, retinopathy of prematurity stage II and more added, intraventricular hemorrhage (IVH) grade III-IV or cystic leukomalacia observed at any time up to 36 weeks of post menstrual age. |
Πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙ είναι η σύγκλειση του αρτηριακού πόρου που αξιολογήθηκε με υπερηχογράφημα καρδιάς κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών της ζωής, η οποία ορίζεται ως κλειστός Αρτηριακός Πόρος σε δύο διαδοχικά υπερηχογραφήματα καρδιάς ή αν είναι κλειστός σε υπερηχογράφημα καρδιάς την Ημέρα 7.
Πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙΙ είναι η επιβίωση χωρίς σοβαρή νοσηρότητα κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι σοβαρές νοσηρότητες περιλαμβάνουν τη βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΔΠ βαθμού 3 σύμφωνα με τη συναίνεση του NIH), τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα (ΝΕΚ) του σταδίου Bell II ή III, την αμφιβληστροειδοπάθεια προωρότητας σταδίου ΙΙ και μεγαλύτερου σταδίου, την ενδοκοιλιακή αιμορραγία (ΕΑ) βαθμού ΙΙΙ-IV ή την κυστική λευκομαλάκυνση παρατηρούμενη οποιαδήποτε στιγμή έως την ηλικία των 36 εβδομάδων από την σύλληψη.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary endpoint of phase II will be evaluated at day 7.
Primary endpoint of phase III is evaluated at 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home. |
Το πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙ θα εκτιμηθεί την Ημέρα 7.
Το πρωτεύον τελικό σημείο της φάσης ΙΙΙ θα εκτιμηθεί κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main secondary endpoints of phase II are tolerance of acetaminophen. We will investigate: (1) Acetaminophen serum levels (2) Serum ALAT & ASAT (3) Prospective clinical monitoring (4) Adverse effects and concomitant drug exposures
Main secondary endpoints of phase III are: (1) Number of rescue treatment to close ductus by non steroid antiinflamatory drugs (NSAIDs) or by surgery or by transcatheter. (2) Diastolic systemic arterial pressure during the first week (3) Early and all Pulmonary hemorrhage (4) Cathecholamines, and opiate consumption during the first week of life (5) Volume of enteral nutrition during the first week of life (6) Interaction between parent involvement during the first week of life and medical care |
Κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία της φάσης ΙΙ είναι η ανοχή στην ακεταμινοφαίνη. Θα ερευνήσουμε: 1.Τα επίπεδα ακεταμινοφαίνης στο πλάσμα 2.Τις τιμές ALAT & ASAT στο πλάσμα 3.Την αναμενόμενη κλινική παρακολούθηση 4.Τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την έκθεση σε συγχορηγούμενα φάρμακα
Κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία της φάσης III είναι: 1.ο αριθμός των θεραπειών διάσωσης για την σύγκλειση του πόρου με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή με χειρουργική επέμβαση ή με καθετηριασμό, 2.η διαστολική συστηματική αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας, 3.η πρώιμη και όλες πνευμονικές αιμορραγίες,η κατανάλωση κατεχολαμινών και οποιοειδών κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής, 4.ο όγκος της εντερικής διατροφής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής, 5.η αλληλεπίδραση μεταξύ της γονικής συμμετοχής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής και της ιατρικής περίθαλψης
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At 36 weeks of post menstrual age or at first discharge home |
Κατά την 36η εβδομάδα PMA ή στο πρώτο εξιτήριο από το νοσοκομείο. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date of completion of the last visit of the participants. |
Το τέλος της μελέτης ορίζεται ως η ημερομηνία ολοκλήρωσης της τελευταίας επίσκεψης του συμμετέχοντα. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |