| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Sarcoma |
| Sarcoma avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Sarcoma |
| Sarcoma avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine the safety and feasibility of a Phase I Clinical Trial on administering escalating doses of NKG2D-CAR memory T cells in children and young adults with advanced sarcoma.
- To analyze NKGD2-CAR memory T cells efficacy on patients’ tumor volume after therapy. |
- Determinar la seguridad y la viabilidad de un ensayo clínico de fase I sobre la administración de dosis crecientes de células T con memoria NKG2D-CAR en niños y adultos jóvenes con sarcoma avanzado.
- Analizar la eficacia de las células T de memoria NKGD2-CAR en el volumen tumoral de los pacientes después de la terapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine NKG2DL expression on primary sarcoma samples.
- To determine the persistence of NKG2D-CAR T cells in patient samples (peripheral blood and tumor).
- To determine cytokines in the serum of patients.
- To confirm the activity of NKG2D-CAR T cells against sarcoma primary cells and clonal coevolution during in vitro cultures.
- To identify the DNA methylation profile of NKG2DL (MICA, MICB AND ULBPS 1-3) in primary sarcoma samples.
- To evaluate the presence of soluble NKG2DL and ANTI-MICA antibodies in the serum of patients under therapy. |
- Para determinar la expresión de NKG2DL en muestras de sarcoma primario.
- Determinar la persistencia de las células T NKG2D-CAR en muestras de pacientes (sangre periférica y tumor).
- Determinar las citocinas en el suero de los pacientes.
- Confirmar la actividad de las células T NKG2D-CAR contra las células primarias del sarcoma y la coevolución clonal durante los cultivos in vitro.
- Identificar el perfil de metilación del ADN de NKG2DL (MICA, MICB Y ULBPS 1-3) en muestras de sarcoma primario.
- Evaluar la presencia de anticuerpos solubles NKG2DL y ANTI-MICA en el suero de pacientes bajo terapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age: < 30 years at the time of recurrence or progression with any type of sarcoma that has recurred or not responded to standard therapy and is deemed incurable by standard therapy.
• Positive NKG2DL expression in sarcoma samples. Ideally, they should have centralized histological verification of NKG2DL expression in sarcoma samples (positive expression is defined as at least 2+ expression (0-4+ scale) in >50 percent of the tumor cells using anti-MICA and or anti-ULBP2). Patients will undergo biopsy following enrollment to obtain tissue to assess NKG2DL expression, with the following restrictions:
o If the patient doesn´t have adequate accessible tumor for biopsy (at least 1 cm diameter).
o Procedures employed to acquire biopsies for tumor lysates will be limited to percutaneous needle or core biopsies, thoracoscopic excision or open biopsies of readily accessible lesions. Pulmonary lesions may be biopsied but extensive surgery such as thoracotomy or laparotomy should not be employed.
o Patients who require biopsy should not be enrolled if in the opinion of the principal investigator (PI), the tumor site places the patient at substantial related risk from the biopsy procedure.
In patients that fulfill any of these restrictions, when adequate archived tissue is available, this may be utilized to assess NKG2DL expression.
• Patient must have either measurable or evaluable tumor.
• The tumor must be accessible for intralesional administration of CAR T cells (only in ARM B).
• Life expectancy of at least 10 weeks in opinion of the principal investigator (PI).
• Lansky (age<16 years) or Karnofsky (age >=16 years) score of 50 or greater.
• Patients must have recovered from the acute toxic effects of all prior anticancer therapy (including chemotherapy and radiotherapy).
• Adequate bone marrow function defined by an absolute neutrophil count (ANC) of >/= 1.000/μL, platelet count of >/= 30.000/μL and hemoglobin of >/= 9.0 g/dl, and absence of a regular red blood cell and platelet transfusion requirement.
• Patients should have a normal hepatic function with a total bilirubin <2 times the upper limit of normal and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) or serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) < 2 times the upper limit of normal, and adequate renal function as defined by a serum creatinine ≤ 1.5 upper limit of normal.
• Patient or patient's legal representative, parent(s), or guardian able to provide written informed consent
• Sexually active patients must be willing to utilize one of the more effective birth control methods for 6 months after the infusion. Male partner should use a condom.
Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception while taking study treatment and for at least 6 months after the NKG2D-CAR T infusion and until CAR-T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests. Highly effective contraception methods include:
o Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject). Periodic abstinence (eg: calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception
o Use of oral, (estrogen and progesterone), injected or implanted hormonal methods of contraception or placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception. In case of use of oral contraception women should have been stable on the same pill for a minimum of 3 months before taking study treatment.
Sexually active males should use a condom during intercourse while taking study treatment and for at least 6 months after the infusion and until CAR-T cell are no longer present by qPCR on two consecutive tests. |
• Edad: <30 años al momento de la recurrencia o progresión con cualquier tipo de sarcoma que haya recurrido o no haya respondido a la terapia estándar y que la terapia estándar considere incurable.
• Expresión positiva de NKG2DL en muestras de sarcoma. Idealmente, deberían tener una verificación histológica centralizada de la expresión de NKG2DL en muestras de sarcoma (la expresión positiva se define como al menos 2+ expresión (escala 0-4 +) en> 50 por ciento de las células tumorales usando anti-MICA y / o ULBP2) . Los pacientes se someterán a una biopsia después de la inscripción para obtener tejido para evaluar la expresión de NKG2DL, con las siguientes restricciones:
o Si el paciente no tiene un tumor accesible adecuado para la biopsia (al menos 1 cm de diámetro).
o Los procedimientos empleados para obtener biopsias de lisados tumorales se limitarán a biopsias percutáneas con aguja o núcleo, escisión toracoscópica o biopsias abiertas de lesiones fácilmente accesibles. Las lesiones pulmonares pueden biopsiarse pero no se debe emplear una cirugía extensa como la toracotomía o la laparotomía.
o Los pacientes que requieren biopsia no deben inscribirse si, en opinión del investigador principal (IP), el sitio del tumor coloca al paciente en un riesgo sustancial relacionado con el procedimiento de biopsia.
En pacientes que cumplen cualquiera de estas restricciones, cuando se dispone de tejido archivado adecuado, esto puede utilizarse para evaluar la expresión de NKG2DL.
• El paciente debe tener un tumor medible o evaluable.
• El tumor debe ser accesible para la administración intralesional de células T CAR (solo en ARM B).
• Esperanza de vida de al menos 10 semanas en opinión del investigador principal (PI).
• Lansky (edad <16 años) o Karnofsky (edad> = 16 años) puntaje de 50 o más.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas (incluidas la quimioterapia y la radioterapia).
• Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de> / = 1.000 / μL, recuento de plaquetas de> / = 30.000 / μL y hemoglobina de> / = 9.0 g / dl, y la ausencia de un glóbulo rojo regular y requerimiento de transfusión de plaquetas.
• Los pacientes deben tener una función hepática normal con una bilirrubina total <2 veces el límite superior de la transaminasa glutámica oxalacética (SGOT) normal o sérica o la transaminasa glutámica pirúvica (SGPT) <2 veces el límite superior de la función renal normal y adecuada como definido por una creatinina sérica ≤ 1.5 límite superior de lo normal.
• Paciente o representante legal del paciente, padre (s) o tutor capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Las pacientes sexualmente activas deben estar dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante 6 meses después de la infusión. La pareja masculina debe usar un condón.
Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras toman el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la infusión de NKG2D-CAR T y hasta que las células CAR-T estén ya no está presente por qPCR en dos pruebas consecutivas. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
o Abstinencia total (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. Ej., Calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
o Uso de métodos hormonales orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados, de anticoncepción o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1% ), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haberse mantenido estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la infusión y hasta que las células CAR-T ya no estén presentes por qPCR en dos pruebas consecutivas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Enrolled in another treatment protocol
• Evidence of untreated and active infection or clinically significant systemic illness:
o Cardiac disorder defined as LVFE < 45% determined by ECHO.
o Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test.
o Presence of active or prior CMV, EBV, hepatitis B or C as indicated by serology.
o Any significant pulmonary, hepatic or other organ dysfunction
• Chronic corticosteroid dependence (except replacement therapy)
• Evidence of any toxicity grade ≥ 4 (according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.3)
• Pregnant or lactating women.
• Medical history of epilepsy.
• Any other condition that, in the opinion if the PI, may interfere with the efficacy and/or safety evaluation of the trial. |
• Inscrito en otro protocolo de tratamiento.
• Evidencia de infección activa y no tratada o enfermedad sistémica clínicamente significativa:
o Trastorno cardíaco definido como LVFE <45% determinado por ECHO.
o Prueba positiva del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
o Presencia de CMV, EBV, hepatitis B o C activo o previo según lo indicado por la serología.
o Cualquier disfunción pulmonar, hepática u otro órgano importante
• Dependencia crónica de corticosteroides (excepto terapia de reemplazo)
• Evidencia de cualquier grado de toxicidad ≥ 4 (según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Versión 4.3)
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Historial médico de epilepsia.
• Cualquier otra condición que, en la opinión del IP, pueda interferir con la evaluación de eficacia y / o seguridad del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary aim of the study is to determine the safety, feasibility and clinical activity of NKG2D-CAR memory T cells in children and young adults with advanced sarcoma.
• Safety: Dose-limiting toxicity (DLT) and Maximum Tolerated Dose (MTD) of NKG2D-CAR memory T cells.:
The primary outcome will be the occurrence of Dose-limiting toxicity (DLTs) in all patients during the study treatment, until 28 days after the last study treatment iv administration and the Maximum Tolerated Dose (MTD) of NKG2D-CAR memory T cells .
We define DLT as:
(1) any grade 3 or higher toxicity with an attribution of definitely or probably related to the infusion of the NKG2D CAR-T cells with the exception of Fever Grade 3 and immediate hypersensitivity reactions occurring within 2hours of cell infusion that are reversible to a Grade 2 or less within 24hours of cell administration with standard therapy
(2) any lower grade toxicity that increases to a grade 3 or higher as a direct result of the NKG2D CAR-T cells infusion.
MTD is defined as the highest dose level if no DLTs are observed.
• Response rate:
This outcome will be evaluated by Immune-Related Response Criteria (iRECIST) v1.1.
The efficacy will be measured by objective response rate (ORR) at D60 in both arms, which includes Complete Response (CR) and Partial Response (PR) based on Immune-Related Response Criteria iRECIST v1.1. |
El objetivo principal del estudio es determinar la seguridad, la viabilidad y la actividad clínica de las células T con memoria NKG2D-CAR en niños y adultos jóvenes con sarcoma avanzado.
• Seguridad: toxicidad limitante de la dosis (DLT) y dosis máxima tolerada (MTD) de las células T de memoria NKG2D-CAR .:
El resultado primario será la aparición de toxicidad limitante de la dosis (DLT) en todos los pacientes durante el tratamiento del estudio, hasta 28 días después de la última administración iv del tratamiento del estudio y la dosis máxima tolerada (MTD) de las células T con memoria NKG2D-CAR.
Definimos DLT como:
(1) cualquier toxicidad de grado 3 o superior con una atribución de definitivamente o probablemente relacionada con la infusión de las células NKG2D CAR-T con la excepción de fiebre Grado 3 y reacciones de hipersensibilidad inmediata que ocurren dentro de 2 horas de infusión celular que son reversibles a un grado 2 o menos dentro de las 24 horas de la administración celular con terapia estándar
(2) cualquier toxicidad de grado inferior que aumente a un grado 3 o superior como resultado directo de la infusión de células NKG2D CAR-T.
La MTD se define como el nivel de dosis más alto si no se observan DLT.
• Tasa de respuesta:
Este resultado será evaluado por los Criterios de Respuesta Inmunológica (iRECIST) v1.1.
La eficacia se medirá por la tasa de respuesta objetiva (ORR) en D60 en ambos brazos, que incluye la respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR) según los criterios de respuesta inmunológica iRECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 days after the last study treatment |
| 28 días después del último tratamiento del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Rate of NKG2D-CAR T cells persistence in the peripheral blood.
Number of Arm A and Arm B subjects with persistence of NKG2D-CAR T cells in the peripheral blood at each visit time point.
• Rate of NKG2D-CAR T cells persistence in the the tumor site metastasis.
Number of Arm A and Arm B subjects with persistence of NKG2D-CAR T cells in the tumor samples at each visit time point.
• Rate of NKG2DL possitive expression on primary sarcoma samples.
Number of Arm A and Arm B subjects with persistence of NKG2D-CAR T cells in the peripheral blood at D21 and D60.
• Cytokine determination in the serum of patients.
• Confirmation of NKG2D-CAR T cells activity against autologous sarcoma primary cells and clonal coevolution during in vitro cultures.
• Identify the DNA methylation profile of NKG2DL (MICA, MICB AND ULBPS 1-3) in primary sarcoma samples.
• Evaluate the presence of soluble NKG2DL and ANTI-MICA antibodies in the serum of patients under therapy. |
• Tasa de persistencia de células T NKG2D-CAR en la sangre periférica.
Número de sujetos del brazo A y del brazo B con persistencia de células T NKG2D-CAR en la sangre periférica en cada punto de tiempo de visita.
• Tasa de persistencia de células T NKG2D-CAR en la metástasis del sitio del tumor.
Número de sujetos del brazo A y del brazo B con persistencia de células T NKG2D-CAR en las muestras tumorales en cada punto de tiempo de visita.
• Tasa de expresión positiva de NKG2DL en muestras de sarcoma primario.
Número de sujetos del brazo A y del brazo B con persistencia de células T NKG2D-CAR en la sangre periférica en D21 y D60.
• Determinación de citoquinas en el suero de pacientes.
• Confirmación de la actividad de las células T NKG2D-CAR contra las células primarias del sarcoma autólogo y la coevolución clonal durante los cultivos in vitro.
• Identificar el perfil de metilación del ADN de NKG2DL (MICA, MICB Y ULBPS 1-3) en muestras de sarcoma primario.
• Evaluar la presencia de anticuerpos solubles NKG2DL y ANTI-MICA en el suero de pacientes bajo terapia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 days after the last study treatment |
| 28 días después del último tratamiento del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Escalada de dosis |
| Dose escalating |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 52 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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