| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Eosinophilic Esophagitis (EoE) |
| Actieve eosinofiele oesofagitis |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Allergic chronic inflammatory disease of the oesophagus. |
| Allergische chronische ontstekingsziekte van de slokdarm (oesofagus). |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064212 |
| E.1.2 | Term | Eosinophilic oesophagitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the clinical benefit of AK002 in adult and adolescent subjects with active EoE when compared to placebo, efficacy endpoints will be co-primary:
1) The proportion of subjects who achieve a peak esophageal intraepithelial count of ≤6 eosinophils/hpf at Week 24.
2) Mean change in Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ) score from Baseline to Weeks 23–24.
|
Het beoordelen van de werkzaamheid van AK002 bij volwassen en jongvolwassen patiënten met actieve EoE in vergelijking met placebo. De co-primaire einddoelen voor werkzaamheid zijn:
1) Het percentage patiënten dat een piek van ≤6 oesofageale intra-epitheliale eosinofielen/HPF bereikt op week 24.
2) Gemiddelde verandering in de DSQ-score (Dysphagia Symptom Questionnaire) tussen baseline en week 23-24.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Further evaluate clinical benefit of AK002 in adult and adolescent subjects with active EoE when compared to placebo, measured by:
1) Percent change in peak esophageal intraepithelial eosinophil count at Week 24.
2) Proportion of subjects achieving peak esophageal intraepithelial eosinophil count of ≤1 and <15 eosinophil/hpf at Week 24.
3) Proportion of treatment responders. Responder is a subject achieving >30% reduction in symptoms (DSQ) at Week 23–24 and achieving a peak intraepithelial eosinophilic count of ≤6 eosinophils/hpf at Week 24
4) Proportion of subjects with >50% reduction in DSQ score from Baseline to Week 23–24.
5) Percentage change in DSQ score from Baseline to Weeks 23-24.
6) Change in biweekly mean DSQ over time.
7) Absolute change in EoE Reference Score for Endoscopic Abnormalities from Baseline to Week 24.
|
Beoordelen werkzaamheid van AK002 bij volwassenen en jongvolwassenen patiënten met actieve EoE in vergelijking met placebo, gemeten aan de hand van:
1) Percentage verandering in het piekaantal oesofageale intra-epitheliale eosinofielen op week 24.
2) Het percentage patiënten dat een piek van ≤1 en <15 oesofageale intra-epitheliale eosinofielen/HPF bereikt op week 24.
3) Het percentage behandelingsrespondenten wanneer een respondent een patiënt is die >30% vermindering van de symptomen (DSQ) bereikt tijdens weken 23-24 en een piek intra-epitheliale eosinofiele telling van ≤6 eosinofiels/hpf bereikt op Week 24.
4) Percentage patiënten met >50% daling van de DSQ-score tussen baseline en week 23–24.
5) Het percentage verandering in DSQ-score tussen baseline en week 23–24.
6) De verandering in tweewekelijkse gemiddelde DSQ-score na verloop van tijd.
7) De verandering in EoE Endoscopische referentiescore vanaf Baseline tot Week 24. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria
Subjects with active EoE are eligible to enroll in the study if all of the following criteria are met:
1) Male or female aged ≥12 and ≤80 years at the time of signing ICF.
2) Confirmed diagnosis of EoE and intraepithelial eosinophilic infiltration of ≥15 eosinophils/hpf in 1 hpf from a biopsy collected during the Screening EGD without any other cause for the esophageal eosinophilia.
3) Baseline DSQ (biweekly mean DSQ) score of ≥12 from the last 2 weeks of Screening (the 14 days prior to the first dose). per the validated Algorithm in Appendix 11.
4) History (by subjectt report) of an average of ≥2 episodes of dysphagia with intake of solid foods per week during the 4 weeks prior to Screening.
5) Subjects must have failed or not be adequately controlled on standard of care treatments for EoE symptoms, which could include PPI, systemic or topical corticosteroids, and/or diet, among others.
6) If on an allowed treatment for EoE (per Section 8), stable dose for at least 4 weeks prior to Screening and willingness to continue that dose for the study duration.
7) If subject is on pre-existing dietary restrictions, willingness to maintain dietary restrictions throughout the study, as much as possible.
8) Able and willing to comply with all study procedures.
9) Female subjects must be either post-menopausal for at least 1 year with FSH level >30 mIU/mL at Screening or surgically sterile (tubal ligation, hysterectomy, or bilateral oophorectomy) for at least 3 months, or if of childbearing potential, have a negative pregnancy test and either agree to use dual methods of contraception, have a
partner who had a vasectomy, or agree to abstain from sexual activity from screening until the end of the study, or for 120 days following the last dose of study drug, whichever is longer.
Non-vasectomized male subjects with female partners of childbearing potential must agree to either abstain from sexual activity or agree to a highly effective method of contraception from Screening until the end of the study or for 120 days following the last dose of study drug, whichever is longer. All fertile men with female partners of childbearing potential should be instructed to contact the Investigator immediately if they suspect their partner might be pregnant at any time during study participation.
|
Inclusiecriteria
Patiënten met actieve EoE kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij voldoen aan alle onderstaande criteria:
1) Man of vrouw tussen de 12 en 80 jaar (op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier).
2) Een bevestigde diagnose van EoE en intra-epitheliale eosinofiele infiltratie van ≥15 eosinofielen/HPF in 1 HPF van een biopt dat verkregen werd bij de EGD tijdens de screening, zonder dat er een andere oorzaak is van de oesofageale eosinofilie.
3) Bij aanvang (Een tweewekelijkse gemiddelde DSQ) score van ≥12 van de laatste 2 weken van de screening (14 dagen voor de eerste dosering). Conform de gevalideerde algoritme in Appendix 11.
4) Voorgeschiedenis (zoals gerapporteerd door de patiënt) van een gemiddelde van ≥2 episodes van dysfagie met inname van vast voedsel per week tijdens de 4 weken voorafgaand aan de screening.
5) Patiënten hebben niet of onvoldoende gereageerd of zijn niet adequaat gecontroleerd op standaardbehandelingen voor EoE-symptomen, zoals bijvoorbeeld een PPI, systemische of topische corticosteroïden en/of een dieet.
6) Indien de patiënt een toegestane behandeling voor EoE volgt (zie rubriek 8), moet hij voorafgaand aan de screening ten minste 4 weken een stabiele dosis hebben ontvangen en bereid zijn deze dosis tijdens de duur van het onderzoek aan te houden.
7) In geval van reeds bestaande dieetbeperkingen moet de patiënt bereid zijn om zich tijdens de hele duur van het onderzoek zoveel mogelijk aan deze dieetbeperkingen te houden.
8) In staat en bereid om mee te werken aan alle onderzoeksprocedures.
9) Vrouwen moeten hetzij ten minste 1 jaar post-menopauzaal zijn met een FSH-niveau van >30 mIU/ml op het moment van de screening, hetzij ten minste 3 maanden gesteriliseerd (tubaligatie, hysterectomie of bilaterale oöforectomie), of, indien vruchtbaar, een negatieve zwangerschapstest hebben en of instemmen met het gebruik van dubbele anticonceptie, een partner hebben die gesteriliseerd is, of instemmen om zich vanaf de screening tot aan het einde van het onderzoek, dan wel gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel onthouden van seksuele activiteiten, naargelang welke van beide het langst is.
Mannen die niet gesteriliseerd zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten of akkoord gaan met seksuele onthouding of met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de screening tot aan het einde van het onderzoek, dan wel gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, naargelang welke van beide het langst is. Alle vruchtbare mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten geïnstrueerd worden om onmiddellijk contact op te nemen met de onderzoeker wanneer zij tijdens hun deelname aan het onderzoek vermoeden dat hun partner zwanger is.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
1) Concomitant moderately or severely symptomatic EG and/or EoD*, defined as:
- ≥30 eosinophils/hpf in 5 hpf in the stomach (EG) and/or ≥30 eosinophils/hpf in 3 hpf in the duodenum (EoD) without any other cause for eosinophilia as determined by central histology assessment of biopsies collected during the Screening EGD.
and
- EG/EoD PRO Questionnaire weekly average single symptom score of ≥3 during the last 2 weeks of Screening for 1 of the following symptoms: abdominal pain, nausea, and/or diarrhea.
* This exclusion criterion is only applicable to sites actively enrolling subjects in the AK002-016 study. If a site is not actively screening and enrolling patients in the AK002-016 study, then this exclusion criterion is not applicable
2) Causes of esophageal eosinophilia other than EoE or one the following: hypereosinophilic syndrome, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, or peripheral blood absolute eosinophil count of >1500 eosinophils/µL.
3) History of inflammatory bowel disease, celiac disease, achalasia, and/or esophageal surgery.
4) Any esophageal stricture unable to be passed with a standard diagnostic 9 mm to 10 mm upper endoscope or any critical esophageal stricture that requires dilation during screening.
5) History of bleeding disorders or esophageal varices.
6) History of malignancy; except carcinoma in situ, early stage prostate cancer, or non-melanoma skin cancers. However, cancers that have been in remission for more than 5 years and are considered cured, can be enrolled (with the exception of breast cancer). All history of malignancy (including diagnosis, dates, and compliance with cancer screening recommendations) must be documented and certified by the Investigator, along with the statement that in their clinical judgment the tissue eosinophilia is attributable to EGID, rather than recurrence of malignancy.
7) Active Helicobacter pylori infection (as determined by central histology staining of the biopsy collected during the Screening EGD), unless treated and confirmed to be negative prior to randomization and symptoms remain consistent.
8) Positive Ova and Parasite test at Screening, seropositive for Strongyloides stercoralis at Screening, and/or treatment for a clinically significant helminthic parasitic infection within 6 months of Screening.
9) Seropositive for HIV or hepatitis at Screening, except for vaccinated subjects or subjects with a history of hepatitis that has since resolved.
10) Prior exposure to AK002 or hypersensitivity to any constituent of AK002.
11) Change in dose of inhaled corticosteroids, nasal corticosteroids, PPI, and/or diet therapy within 4 weeks prior to Screening.
12) Use of oral corticosteroids (swallowed topical or systemic corticosteroids) within 8 weeks prior to Screening.
13) Use of any biologics or medications that may interfere with the study, such as immunosuppressive or immunomodulatory drugs including azathioprine, JAK inhibitors, 6-mercaptopurine, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, anti-TNF, anti-IL-4 receptor, e.g., dupilumab), anti-IL-5 (e.g., mepolizumab), anti-IL-5 receptor (e.g., benralizumab), anti-IL-13 (e.g., lebrikizumab), anti-IgE (e.g., omalizumab), within 12 weeks prior to Screening.
14) Participation in a concurrent interventional study with the last intervention occurring within 30 days prior to administration of study drug or 90 days or 5 half-lives, whichever is longer, for biologic products.
15) Vaccination with live attenuated vaccines ≤30 days prior to initiation of treatment in the study, during the treatment period, or vaccination expected ≤5 half-lives (≤4 months) following study drug administration. (with the exception of a COVID-19 vaccine authorized by the FDA or other applicable regulatory agency).
16) Treatment with chemotherapy or radiotherapy in the preceding 6 months.
17) Presence of abnormal laboratory values considered by the Investigator to be clinically significant.
18) Any disease, condition (medical or surgical), or cardiac abnormality, which in the opinion of the Investigator, would place the subject at increased risk.
19) Known history of alcohol, drug, or other substance abuse or dependence.
20) Women who are pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant while participating in the study.
21) Any other reason that in the opinion of the Investigator or Medical Monitor makes the subject unsuitable for enrollment.
|
Exclusiecriteria
1) Gelijktijdig matige of ernstig symptomatische EG (met of zonder EoD *), gedefinieerd als
• ≥30 eosinofielen / hpf in 5 hpf in de maag (EG) en / of ≥30 eosinofielen / hpf in 3 hpf in de twaalfvingerige darm (EoD) zonder enige andere oorzaak voor eosinofilie zoals vastgesteld door centrale histologische beoordeling van biopten die bij de EGD voor de screening zijn afgenomen.
en
• een wekelijkse EG / EoD PRO-vragenlijst met een gemiddelde score voor enkelvoudige symptomen van ≥3 tijdens de laatste 2 weken van de screening voor 1 van de volgende symptomen: buikpijn, misselijkheid en / of diarree.
* Dit uitsluitingscriterium is alleen van toepassing op locaties waar patiënten actief worden ingeschreven in het AK002-016-onderzoek. Als een locatie niet actief patiënten screent en inschrijft in het AK002-016-onderzoek, is dit uitsluitingscriterium niet van toepassing.
2) Andere oorzaken van oesofageale eosinofilie dan EoE of een van de volgende: hypereosinofiel syndroom, eosinofiele granulomatose met polyangiitis, of een absoluut eosinofielenaantal in het perifere bloed van >1500 eosinofielen/µl.
3) Voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, coeliakie, achalasie en/of slokdarmoperaties.
4) Een slokdarmstrictuur die niet zonder een standaardgastroscoop van 9 mm tot 10 mm kan worden gepasseerd.
5) Voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen of slokdarmspataderen.
6) Voorgeschiedenis van maligniteit; met uitzondering van carcinoma in situ, prostaatkanker in een vroeg stadium of niet-melanome huidkankers. Patiënten met kanker die al langer dan 5 jaar in remissie is en als genezen worden beschouwd, kunnen echter wel deelnemen (met uitzondering van borstkanker). Alle voorgeschiedenis van maligniteit (inclusief diagnose, data, en naleving van de aanbevelingen voor kankerscreening) moet door de onderzoeker worden gedocumenteerd en gecertificeerd, samen met een verklaring dat de eosinofilie naar zijn/haar klinisch oordeel het gevolg is van EGID, en niet zozeer van terugkerende maligniteit.
7) Een actieve Helicobacter pylori-infectie, vastgesteld met centrale histologische kleuring van het biopt dat verkregen werd bij de EGD voor de screening, tenzij behandeld en bevestigd dat het negatief is voorafgaand aan de randomisatie en de symptomen consistent blijven.
8) Een positieve darmparasietentest op het moment van de screening, seropositief voor Strongyloides stercoralis op het moment van de screening, en/of behandeling voor een klinisch significante parasitaire worminfectie binnen 6 maanden na de screening.
9) Seropositief voor HIV of hepatitis op het moment van de screening, met uitzondering van ingeënte patiënten of patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis die inmiddels verdwenen is.
10) Eerdere blootstelling aan AK002 of overgevoeligheid voor een bestanddeel van AK002.
11) Verandering in de dosis van geïnhaleerde corticosteroïden, nasale corticosteroïden, PPI, en/of voedingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
12) Gebruik van orale corticosteroïden (topische of systemische corticosteroïden voor inname via de mond) binnen 8 weken voorafgaand aan de screening.
13) Gebruik van biologische stoffen of geneesmiddelen die het onderzoek kunnen verstoren, zoals immuunsuppressieve of immunomodulerende medicijnen, waaronder azathioprine, JAK-remmers, 6-mercaptopurine, methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus, anti-TNF, anti-IL-4 receptor, bijv. dupilumab), anti-IL-5 (bijv. mepolizumab), anti-IL-5 receptor (bijv. benralizumab), anti-IL-13 (bijv. lebrikizumab), anti-IgE (bijv. omalizumab), binnen 12 weken voorafgaand aan de screening.
14) Gelijktijdige deelname aan een interventieonderzoek waarbij de laatste interventie plaatsvindt binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dan wel 90 dagen of 5 halfwaardetijden, naargelang welke het langst is, voor biologische producten.
15) Vaccinatie met levende verzwakte vaccins ≤30 dagen voorafgaand aan de aanvang van de behandeling in het onderzoek, tijdens de behandelingsperiode, of verwachte vaccinatie ≤5 halfwaardetijden (≤4 maanden) na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.(met uitzondering van een COVID-19 vaccin welke is goedgekeurd door de FDA of andere relevante registratie autoriteit.)
16) Behandeling met chemotherapie of radiotherapie in de voorafgaande 6 maanden.
17) Aanwezigheid van afwijkende laboratoriumwaarden die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch significant zijn.
18) Een ziekte, aandoening (medisch of chirurgisch) of hartafwijking waardoor, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt extra risico loopt.
19) Een bekende geschiedenis van misbruik of afhankelijkheid van alcohol, drugs of andere middelen.
20) Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger willen worden tijdens hun deelname aan het onderzoek.
21) Andere redenen waardoor, naar het oordeel van de onderzoeker of medisch waarnemer, de patiënt ongeschikt is om aan het onderzoek deel te nemen.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) The proportion of subjects who achieve a peak esophageal intraepithelial count of ≤6 eosinophils/hpf at Week 24.
2) Mean change in DSQ score from Baseline to Weeks 23–24
|
1) Het percentage patiënten dat een piek van ≤6 oesofageale intra-epitheliale eosinofielen/HPF bereikt op week 24.
2) De gemiddelde verandering in totale DSQ-score tussen baseline en week 23–24. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To further evaluate the efficacy of AK002 in adult and adolescent subjects with active EoE when compared to placebo as measured by:
• Percent change in peak esophageal intraepithelial eosinophil count at Week 24.
• Proportion of subjects achieving peak esophageal intraepithelial eosinophil count of ≤1 eosinophils/hpf at Week 24.
• Proportion of subjects achieving peak esophageal intraepithelial eosinophil count of <15 eosinophils/hpf at Week 24
• Proportion of treatment responders when a responder is a subject achieving >30% reduction in symptoms (DSQ) at Weeks 23–24 and achieving a peak intraepithelial eosinophilic count of ≤6 eosinophils/hpf (Week 24).
• Proportion of subjects with >50% reduction in DSQ score from Baseline to Weeks 23–24.
• Percent change in DSQ score from Baseline to Weeks 23–24.
• Change in biweekly mean DSQ over time.
• Change in EoE Reference Score for Endoscopic Abnormalities from Baseline to Week 24. |
Het verder evalueren van de effectiviteit van AK002 bij volwassen en adolescente patiënten met actieve EoE in vergelijking met placebo, gemeten door:
• Procentuele verandering in de piek van het aantal oesofageale intra-epitheliale eosinofielen op week 24.
• Percentage patiënten dat de piek van de oesofageale intra-epitheliale eosinofiele telling van ≤1 eosinofiel/pf bereikt op week 24.
• Percentage patiënten dat de piek van de oesofageale intra-epitheliale eosinofiele telling van <15 eosinofiel/pf bereikt op week 24.
• Het percentage behandelingsrespondenten wanneer een respondent een patiënt is die >30% vermindering van de symptomen (DSQ) bereikt tijdens weken 23-24 en een piek intra-epitheliale eosinofiele telling van ≤6 eosinofiels/hpf bereikt (Week 24).
• Percentage patiënten met >50% daling van de DSQ-score tussen baseline en week 23–24.
• Het percentage verandering in DSQ-score tussen baseline en week 23–24.
• De verandering in tweewekelijkse gemiddelde DSQ-score na verloop van tijd.
• De verandering in EoE endoscopische referentie Score van Baseline tot Week 24. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Netherlands |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
