| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The study will provide an overview of efficacy and safety of talimogene laherparepvec in classic and endemic KS |
| traitement par T-Vec de patients atteints du Sarcome de Kaposi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to assess whether talimogene laherparepvec is clinically inactive (partial+complete response probability π0<10%) or truly active (partial+complete response probability π1>40%) in classic and endemic Kaposi sarcoma. |
L'objectif principal est de déterminer si le talimogène laherparepvec est cliniquement inactif (probabilité de réponse partielle + complète π0 <10%) ou réellement actif (probabilité de réponse partielle + complète π1> 40%) dans les sarcomes de Kaposi classiques et endémiques.
Le critère principal est le taux de meilleure réponse globale (BORR), défini par la survenue d'une réponse complète ou partielle des lésions injectées selon les critères de PGA (PGA 0 à 4), enregistrée depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois ou le début d’un autre traitement du SK s’il survient avant 6 mois.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
- to assess the safety profile of talimogene laherparepvec in classic and endemic Kaposi sarcoma;
- to assess other parameters of efficacy, on injected and uninjected lesions (best response, response rate, duration of response);
- to assess the disease-related quality of life during treatment
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Objectifs secondaires :
- Profil de sécurité du talimogène laherparepvec dans le SK classique et endémique
- Autres paramètres d'efficacité (meilleure réponse, taux de réponse, durée de la réponse)
- Efficacité sur les lésions injectées et non injectées
- Qualité de vie
Objectifs exploratoires
- Caractériser l'efficacité du talimogène laherparepvec en relation avec l'évaluation immunologique et virale de biopsies tumorales et d'échantillons de sang
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Classic or endemic histologically confirmed Kaposi sarcoma (KS) that is progressive, but does not require a systemic therapy ;
- Injectable and measurable disease, defined as:
• At least 2 cutaneous lesion ≥10mm in its largest diameter, in a not previously irradiated field;
• At least 2 other cutaneous lesion ≥10mm in their largest diameter available for repeated cutaneous biopsies, in a not previously irradiated field.
NB: Each cutaneous lesion can be replaced by a cluster of small lesions with edge to edge distance <2 mm, if the biggest diameter of each cluster meet the previous criteria.
- Be willing to provide tissue from cutaneous biopsy;
- At least 4 weeks washout for all KS specific therapies including topical treatment, chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy including interferon;
- Provide written, informed consent prior to the performance of any study specific procedures;
- Be more than 18 years of age on day of signing informed consent.
- Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
- Demonstrate adequate organ function:
Haematological : Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/mm3; Platelets ≥100 000/mm3; haemoglobin≥ 8 g/dL;
Renal: Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), OR calculated creatinine clearance ≥ 40mL/min (using MDRD formula) for subject with creatinine levels > 1.5 x ULN.
Hepatic: AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5xULN, serum total bilirubin ≤ 1.5xULN OR direct bilirubin ≤ ULN for subjects with total bilirubin levels >1.5xULN.
PT≤1.5; PTT (TCA) ≤1.5
- Female subject of childbearing potential should have a negative serum pregnancy within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication
- Have a health insurance.
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- Maladie de Kaposi endémique ou classique confirmée histologiquement
- en progression, mais qui ne nécessite pas de traitement systémique
- maladie mesurable et injectable, comme défini :
• Au moins 2 lésions cutanées ≥ 10 mm de plus grand diamètre, dans un champ non irradié auparavant
• Au moins 2 autres lésions cutanées ≥ 10 mm de plus grand diamètre disponibles pour les biopsies cutanées répétées, dans un champ non irradié auparavant
• Chaque lésion cutanée peut être remplacée par un cluster de petites lésions séparées d’une distance<2mm, si le plus grand diamètre du cluster répond aux critères précédents.
- Être disposé à fournir des tissus à partir d'une biopsie cutanée
- Délai de 4 semaines entre un précédent traitement spécifique du SK (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie incluant l’interféron) et le début de l’étude
- Fournir un consentement écrit et éclairé avant l'exécution de toute procédure spécifique à une étude;
- Patient >18 ans ayant signé le consentement éclairé
- ECOG = 0 ou 1
- Fonctions biologiques :
Hématologie : Neutrophiles (ANC) ≥1,500/mcL, Plaquettes ≥100,000/mcL, Hémoglobine ≥8 g/
Rénal : Serum creatinine ≤ 1.5 ULN, ou clairance de la creatinine ≥ 40mL/min (en utilisant la formule MDRD) pour les sujets avec un niveau de creatinine > 1.5 x ULN.
Hépatique: AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2.5xULN, bilirubine totale≤ 1.5xULN ou bilirubine directe ≤ ULN pour les sujets avec une bilirubine totale >1.5xULN.
Coagulation : PT≤1.5; PTT (TCA) ≤1.5
- Les femmes susceptibles d’avoir des enfants doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72h avant le premier jour de traitement de l’étude
- Avoir une assurance maladie
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known history of organ transplantation or HIV (HIV 1/2 antibodies detected at selection);
- Symptomatic visceral involvement of KS including brain metastases;
- Active autoimmune disease that requires systemic treatment (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment. Patients with vitiligo, type I diabetes mellitus, hypothyroidism, psoriasis non requiring systemic treatment are permitted to enrol;
- Evidence of clinically significant immunosuppression such as the following: primary immunodeficiency state such as Severe Combined Immunodeficiency Disease; concurrent opportunistic infection;
- Receiving systemic immunosuppressive therapy including oral steroid doses > 10 mg/day of prednisone or equivalent within 7 days prior to enrolment;
- Active herpetic skin lesions or prior complications of HSV-1 infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis);
- Clinically significant cardiac dysfunction (symptomatic heart failure, clinically significant arrhythmia or conduction disorders);
- Intermittent or chronic systemic (intravenous or oral) treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use;
- Previous treatment with talimogene laherparepvec or any other oncolytic virus;
- Prior radiotherapy in which the fields overlap the injection sites;
- Prior immunosuppressive, chemotherapy, radiotherapy, biological cancer therapy, or major surgery within 28 days prior to enrollment or has not recovered to CTCAE grade 1 or better from adverse event due to KS therapy administered more than 28 days prior to enrollment.
- Prior therapy with tumor vaccine;
- Received live vaccine within 28 days prior to enrolment;
- Currently treatment with another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending treatment with another investigational device or drug study(s);
- Acute or chronic active hepatitis B (HbS Ag detected) or C infection (HCV RNA detected) at inclusion;
- Known additional malignancy that is currently progressing or requires active treatment within the last 3 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer;
- Sensitivity to any of the products or components to be administered ;
- Psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial;
- Pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial and 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec;
- Subjects who are unwilling to minimize exposure with his/her blood or other body fluids to individuals who are at higher risks for HSV-1 induced complications such as immunosuppressed individuals, individuals known to have HIV infection, pregnant women, or infants under the age of 3 months, during talimogene laherparepvec treatment and through 30 days after the last dose of talimogene laherparepvec.
- Pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial.
- Female subject of childbearing potential who are unwilling to use acceptable method(s) of effective contraception during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec.
- Sexually active subjects and their partners unwilling to use male or female latex condom to avoid potential viral transmission during sexual contact while on treatment and within 30 days after treatment with talimogene laherparepvec.
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- Antécédent de transplantation d’organe ou d’infection VIH (sérologie HIV 1/2 positive à la sélection)
- Atteinte viscérale symptomatique de KS incluant les métastases cérébrales
- Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou un traitement physiologique de substitution aux corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints de vitiligo, de diabète de type I, d'hypothyroïdie, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à participer à l’étude
- Preuves d'immunosuppression cliniquement significative telles que: état d'immunodéficience primaire tel que la maladie d'immunodéficience combinée sévère; infection opportuniste concomitante;
- Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique comprenant des doses de corticostéroïdes par voie orale> 10 mg / jour de prednisone ou l'équivalent dans les 7 jours précédant l'inclusion;
- Dysfonction cardiaque cliniquement significative (insuffisance cardiaque symptomatique, arythmie ou troubles de conduction cliniquement significatifs) ;
- Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection à HSV-1 (par exemple, kératite herpétique ou encéphalite);
- traitement systémique intermittent ou chronique (intraveineux ou oral) avec un antiherpétique (par exemple, l'acyclovir), autre que l'usage topique intermittent;
- traitement antérieur par laparaparpvec talimogène ou tout autre virus oncolytique;
- radiothérapie préalable dans laquelle les champs chevauchent les sites d'injection;
- - Immunosuppresseur, chimiothérapie, radiothérapie, traitement du cancer biologique ou chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou n'ayant pas récupéré le niveau 1 de CTCAE ou plus après un événement indésirable lié au traitement du SK administré plus de 28 jours avant l'inscription.
- thérapie préalable avec un vaccin antitumoral;
- reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription;
- Traitement en cours avec un autre essai expérimental sur un dispositif expérimental ou un médicament, ou moins de 28 jours après la fin du traitement avec un autre essai expérimental sur un dispositif expérimental ou un médicament;
- hépatite B aiguë ou chronique active (HbS Ag détectée) ou infection C (détection d'ARN du VHC) à l'inclusion;
- Autre tumeur maligne connue en cours ou nécessitant un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent les carcinomes basocellulaires de la peau ou les carcinomes épidermoïdes de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer cervical in situ;
- Sensibilité à l'un des produits ou composants à administrer
- les troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui entraveraient la coopération avec les exigences du procès;
- Enceinte ou allaitante, ou sur le point de concevoir ou de donner naissance à un enfant au cours de la durée prévue de l'essai et 3 mois après la dernière dose de talimogene laherparepvec;
- Sujets ne souhaitant pas minimiser l'exposition de son sang ou d'autres liquides corporels à des personnes présentant un risque plus élevé de complications induites par le VHS-1, telles que les personnes immunodéprimées, les personnes connues pour être infectées par le VIH, les femmes enceintes ou les nourrissons de moins de 3 ans de 3 mois, au cours du traitement par la laparparpvec avec talimogène et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de laherparepvec par la talimogène.
- Enceinte ou allaitante, ou sur le point de concevoir ou de donner naissance à un enfant au cours de la durée prévue de l'essai.
- Sujet féminin en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces pendant le traitement à l’étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de talimogene laherparepvec.
- Sujets sexuellement actifs et partenaires ne souhaitant pas utiliser de préservatif masculin ou féminin en latex pour éviter toute transmission virale potentielle lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par talimogene laherparepvec.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the best overall response rate (BORR) defined by the occurrence of complete response or partial response of the injected lesions following PGA criteria (PGA 0 to 4) recorded from the start of treatment until 6 months or the beginning of any other specific therapy for Kaposi sarcoma if it occurs before 6 months. |
| Le critère principal est le taux de meilleure réponse globale (BORR), défini par la survenue d'une réponse complète ou partielle des lésions injectées selon les critères de PGA (PGA 0 à 4), enregistrée depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois ou le début d’un autre traitement du SK s’il survient avant 6 mois |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
- Adverse events (following the CTCAE v5.0)
- BORR according to the ACTG criteria, response rate at month 3 and 6, response rate on lymphedema, time to response, duration of response
- Response on injected and uninjected target lesions
- Deaths from any cause
- KS-adapted DLQI score
Exploratory endpoints:
- Characterize the immune tumor infiltrate (immune cells quantification), viral infiltrate and tumor necrosis before and after treatment
- HHV8 viral load in blood and tumor cells; HHV8 sequencing
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Critères secondaires:
- Evénements indésirables (suivant le CTCAE v5.0)
- BORR selon les critères de l'ACTG, taux de réponse aux mois 3 et 6, taux de réponse au lymphoedème, délai avant réponse, durée de la réponse
- Réponse sur les lésions cibles injectées et non injectées
- Décès de n'importe quelle cause
- score DLQI adapté au KS
Critères exploratoires:
- Caractériser l'infiltrat de tumeur immunitaire (quantification des cellules immunitaires), l'infiltrat de virus et la nécrose tumorale avant et après le traitement
- charge virale HHV8 dans le sang et les cellules tumorales; séquençage HHV8
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Information not present in EudraCT |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient inclus. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 26 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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