| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or metastatic colorectal cancer (CRC) which is resistant, refractory, or intolerant to at least 2 prior lines of therapy, that must include all of the following agents: fluoropyrimidine, irinotecan, platinum agent, an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) agent (if clinically indicated) and, unless contraindicated, an anti- vascular endothelial growth factor (VEGF) agent. |
| Carcinoma colorettale (CRC) avanzato o metastatico resistenti, refrattari o intolleranti ad almeno 2 linee precedenti di terapia, che devono includere tutti i seguenti agenti: fluoropirimidina, irinotecan, agente a base di platino, un agente anti-recettore del fattore di crescita dell'epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (se indicato clinicamente) e, salvo controindicazioni, un agente anti-fattore di crescita dell'endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic colorectal cancer, which is resistant and refractory to at least 2 prior lines of therapy |
| Carcinoma colorettale (CRC) avanzato o metastatico resistenti, refrattari o intolleranti ad almeno 2 linee precedenti di terapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the tolerability and antitumor activity of U3-1402 in subjects with advanced or metastatic CRC who are resistant, refractory, or intolerant to at least 2 prior lines of therapy |
| Valutare la tollerabilità e l'attività antitumorale di U3-1402 in soggetti affetti da CRC avanzato o metastatico, resistenti, refrattari o intolleranti ad almeno 2 precedenti linee di terapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To investigate the durability of U3-1402 antitumor activity in subjects with advanced or metastatic CRC
To further investigate the antitumor activity of U3-1402 in subjects with advanced or metastatic CRC
To evaluate the safety and tolerability of U3 1402 in subjects with advanced or metastatic CRC
To evaluate HER3 protein expression in tumor tissue and its relationship with efficacy
To assess the immunogenicity incidence against U3-1402
To characterize the 3 PK analytes of U3-1402 in subjects with advanced or metastatic CRC |
Studiare la durata dell'attività antitumorale di U3-1402 in soggetti con CRC avanzato o metastatico
Sottoporre a ulteriore indagine l'attività antitumorale di U3-1402 in soggetti affetti da CRC avanzato o metastatico
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di U3-1402 in soggetti affetti da CRC avanzato o metastatico
Valutare l’espressione della proteina HER3 nel tessuto tumorale e la relazione con l'efficacia
Valutare l'incidenza dell'immunogenicità diretta contro U3-1402
Caratterizzare i 3 analiti PK di U3-1402 in soggetti affetti da CRC avanzato o metastatico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the
study:
1. Sign and date the ICF prior to the start of any study-specific qualification procedures.
2. Male or female subjects =18 years (follow local regulatory requirements if the legal age of consent for study participation is >18
years old).
3. Pathological or histological confirmation and documentation of colon or rectum adenocarcinoma with advanced or metastatic disease.
4. Must be resistant, refractory, or intolerant to at least 2 prior lines of therapy, that must include all of the following agents:
a. Fluoropyrimidine
b. Irinotecan
c. Platinum agents (eg, oxaliplatin)
d. An anti-EGFR agent, if clinically indicated (eg, RAS/BRAF wildtype)
e. An anti-VEGF agent, unless contraindicated (eg, bevacizumab)
5. Has at least 1 measurable lesion confirmed by BICR as per RECIST v1.1.
6. Willing to provide required archival and pre-treatment tumor biopsy for assessment of HER3 expression levels by IHC and exploratory biomarkers, defined as:
a. Pre-treatment tumor biopsy. Subjects may be exempted from the requirement to provide a pre-treatment tumor biopsy if archival tumor tissue was collected within 3 months of screening during or after treatment with the last prior cancer treatment and is of sufficient quantity (2 cores or 20 slides with adequate tumor tissue content).
b. Archival tissue must be available and of sufficient quantity, as defined above, at the time of screening. If archival tissue is not available, a subject may be included provided the pre-treatment tumor biopsy is obtained and after discussion and agreement from Sponsor (Medical Monitor or designee). c. Consent to provide on-study tumor biopsy. When at least 10 on-study tumor biopsies per cohort have been collected, the Sponsor will provide written notification of a change to the requirement.
7. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 or 1.
8. Life expectancy =3 months.
9. Has adequate bone marrow reserve and organ function, based on local
laboratory data, defined as within 14 days prior to Cycle 1 Day 1 |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di per essere inclusi nello studio:
1. Consenso informato scritto da parte del soggetto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti =18 anni (attenersi ai requisiti normativi locali se l'età legale per il consenso alla partecipazione allo studio è >18 anni).
3. Conferma patologica/istologica di un adenocarcinoma del colon o del retto in fase avanzata o metastatica.
4. Resistenza, refrattarietà o intolleranza ad almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica, che devono includere tutti i seguenti agenti:
a. Fluoropirimidina
b. Irinotecan
c. Agenti a base di platino (ad esempio, oxaliplatino)
d. Un agente anti-EGFR, se indicato clinicamente (ad esempio, RAS/BRAF wildtype)
e. Un agente anti-VEGF, salvo controindicazioni (ad esempio, bevacizumab)
5. Presenza di almeno 1 lesione misurabile confermata con BICR secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione 1.1.
6. Volontà di fornire una biopsia tumorale di archivio e una pretrattamento per la valutazione dei livelli di espressione di HER3 mediante analisi IHC e dei biomarcatori esplorativi, come di seguito definito:
a. Biopsia tumorale pretrattamento. I soggetti possono essere esentati dall'obbligo di fornire una biopsia tumorale pretrattamento se il tessuto tumorale di archivio è stato prelevato entro 3 mesi dallo screening, durante o dopo la terapia con l'ultimo trattamento antitumorale precedente ed è in quantità sufficiente (2 agobiopsie o 20 vetrini con sufficiente contenuto di tessuto tumorale).
b. Il tessuto di archivio deve essere disponibile e in quantità sufficiente, come sopra definita, al momento dello screening. In assenza di tessuto di archivio, un soggetto può essere incluso a condizione che sia ottenuta la biopsia tumorale pretrattamento e dopo averne discusso con lo Sponsor e averne ottenuto il consenso (monitor medico o incaricato).
c. Consenso a fornire una biopsia tumorale durante lo studio. Quando saranno state acquisite almeno 10 biopsie tumorali per coorte durante lo studio, lo Sponsor invierà notifica scritta di modifica del requisito.
7. Stato di validità dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1.
8. Aspettativa di vita = 3 mesi.
9. Al baseline presenza di una riserva di midollo osseo e funzionalità d'organo sufficienti, definite, sulla base dei dati del laboratorio locale nei 14 giorni precedenti al giorno 1 del ciclo 1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of ILD (including pulmonary fibrosis or radiation pneumonitis), has current ILD, or is suspected to have such disease by imaging during screen.
2. Clinically severe pulmonary compromise (based on PI's assessment) resulting from intercurrent pulmonary illnesses includ., but not limited to:
a. any underlying pulmonary disorder (eg, pulmonary emboli, severe asthma, severe chronic obstructive pulmonary disease, restrictive lung disease, pleural effusion)
b. any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorder with pulmonary involvement (eg, rheumatoid arthritis, Sjögren's syndrome, sarcoidosis)
OR prior pneumonectomy.
3. Is receiv. chronic systemic corticosteroids dosed at >10 mg prednisone or equiv. or any form of immunosuppr. therapy prior to Cycle 1 Day 1. Subj. who require use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections may be included in the study.
4. Evidence of leptomeningeal disease
5. Has clinically active spinal cord compression or brain metastases, defined as untreated and symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. Subj. with clinically inactive brain metastases may be included in the study. Subj. with treated brain metastases who are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effects of radiotherapy.
6. Inadequate washout period prior to Cycle 1 Day 1 of U3-1402:
a. Whole brain radiation therapy <14 days or stereotactic brain radiation therapy <7 days;
b. Any cytotoxic chemotherapy, investigational agent or other anticancer drug(s) from a previous cancer treatment regimen or clinical study <14 days or 5 half-lives, whichever is longer;
c. Immune checkpoint inhibitor therapy <21 days;
d. Major surgery (excl. placement of vascular access) <4 weeks;
e. Radiotherapy treatment to >30% of the bone marrow or with a wide field of radiation <28 days or palliative radiation therapy <14 d;
f. Chloroquine or hydroxychloroquine =14 days.
7. Prior treat. with an anti-HER3 antibody and/or ADC that consists of an exatecan derivative that is any topoisomerase I inhibitor (eg, trastuzumab deruxtecan).
8. Has unresolved toxicities from previous anticancer therapy, defined as toxicities (other than alopecia) not yet resolved to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade =1 or baseline. Subjects with chronic Grade 2 toxicities may be eligible per the discretion of the Investigator after consultation with the Sponsor (Medical Monitor or designee).
9. Had primary malignancies other than CRC within 3 years prior to Cycle 1 Day 1, except adequately resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ dis., or other solid tumors curatively treated.
10. Uncontrolled or sign. cardiovascular dis. prior to Cycle 1 Day 1, including:
a. QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) prolongation interval of >470 milliseconds (ms) for females and >450 ms for males within 28 days;
b. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% by either echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan within 28 days;
c. Uncont. hypertension (resting systolic blood press. >180 mmHg or diastolic blood press. >110 mmHg) within 28 days;
d. Myocardial infarction within 6 months;
e. NYHA Classes 2 to 4 within 28 days;
f. Uncontrolled angina pectoris within 6 mths;
g. Cardiac arrhythmia requiring antiarrhythmic treatment within 28 days.
11. Known Hep. B and/or Hep. C infection, such as those with serologic evidence of viral infec. within 28 days of Cycle 1 Day 1.
12. Any evidence of severe or uncontroll. systemic diseases |
1 Anamnesi di malattia polm. interstiziale (tra cui fibrosi polm. o polmonite da radiazioni), pneumopatia interstiziale (ILD) in atto, o sospetto della malattia suggerito da immagini acquisite durante lo screen.
2 Compromiss. polmonare clinicamente grave (in base alla valutazione del PI) derivante da pneumopatie intercorrenti, tra cui anche:
a. disturbi polmonari sottostanti (es. embolia polmonare, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico)
b. disturbi autoimmuni, del tessuto connettivo o infiammat. con interessamento polmonare (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi)
OPP. Preced. pneumonectomia.
3 Trattam. cronico con corticosteroidi sistemici, dosati a >10 mg di prednisone o equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prec. al giorno 1 del ciclo 1. I sogg che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per inalazione o iniezioni locali di steroidi possono essere inclusi nello studio.
4 Evidenza di malattia leptomeningea
5 Compress del midollo spinale o metastasi cerebrali clinic. attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono la terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I sogg. con metastasi cerebrali clinic. inattive possono ess. inclusi nello studio. I sogg. con metastasi cerebrali trattate, che non sono più sintomatici, e che non richied. success. tratt. con corticosteroidi o anticonvulsivanti, possono ess. inclusi nello studio se si sono ripresi dagli effetti tossici acuti della radioter.
6 Periodo di sospensione insuff. prima del g 1 del ciclo 1 di U3-1402:
a.Radioterapia panencefalica <14 gg o radioterapia cerebrale stereotattica <7 gg;
b.Chemioterapia citotossica, agente sperimentale o altro(i) farmaco(i) antitumorale(i) da prece. regime di trattam. antitum. o studio clinico <14 gg o 5 emivite, qualunque sia maggiore;
c.Terapia con inibitore del checkpoint immunitario <21 gg;
d.Intervento chirurg. import. (escl. Posizion. di accesso vascolare) <4 sett.;
e.Radioterapia con irradiazione di >30% del midollo osseo o con un'ampia area sottoposta a radiazioni <28 gg o radioterapia palliativa <14 gg;
f.Clorochina o idrossiclorochina =14 gg.
7 Preced. trattam. con un anticorpo anti-HER3 e/o un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) che consiste in un derivato di exatecan inibitore della topoisomerasi I (es. trastuzumab deruxtecan).
8 Tossicità non risolte da preced. terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado =1 dei CTCAE-NCI v 5.0 o al baseline. I sogg. con tossicità croniche di grado 2 possono essere idonei a discrezione del PI, previa consultazione con lo Sponsor (monitor medico o incaricato).
9 Tumori maligni primari diversi dal CRC nei 3 anni precedenti, ad eccez. di tumori cutanei non melanomatosi adeguat. escissi, malattia in situ sottoposta a terapia curativa o altri tumori solidi sottoposti a terapia curativa.
10 Malattia cardiovascolare non controllata o signif. prima del giorno 1 del ciclo 1, tra cui:
a)Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca con formula di Fridericia (QTcF) >470 millisecondi (ms) per le donne e >450 ms per gli uomini nei 28 gg preced;
b)Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% misurata con ecocardiogramma (ECO) o angiocardioscintigrafia all'equilibrio (MUGA) nei 28 gg prec.;
c)Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica a riposo > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg) nei 28 gg prec;
d)Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
e)Insuff. cardiaca congestizia delle classi da II a IV della NYHA nei 28 gg prec.;
f)Angina pectoris non controll. negli ultimi 6 mesi;
g)Aritmia cardiaca che richiede tratt. antiaritmico negli ultimi 28 gg.
11 Infez. da epatite B e/o epatite C nota, es. con evidenza sierologica di infezione virale nei 28 gg prima del giorno 1 del ciclo 1.
12 Qls evidenza di malattia grave o non controllata |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) is defined as the proportion of subjects with a best overall response (BOR) of confirmed complete response (CR) or partial response (PR). |
| ORR è definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una migliore risposta complessiva (BOR) in termini di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data are collected at baseline, then from the start of study treatment until disease progression or other protocol defined reason. Tumor response as assessed by BICR per RECIST v1.1. |
| I dati sono acquisiti al baseline, e successivamente dall'inizio del trattamento in studio fino a progressione della malattia o altra ragione specificata nel protocollo. Risposta del tumore valutata con BICR secondo i criteri RECIST v1.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Duration of Response (DoR) is defined as the time from the first documented response (complete response [CR] or partial response [PR]) to the date of disease progression or death due to any cause.
Objective Response Rate (ORR) is defined as the proportion of subjects with a best overall response (BOR) of confirmed CR or PR.
Duration of Response (DoR) is defined as the duration from the first documented response to the date of disease progression or death due to
any cause.
Disease Control Rate (DCR) is defined as the proportion of subjects who achieved a confirmed BOR of CR, PR, or stable disease (SD).
Time to Tumor Response (TTR) is defined as the time from the start of study treatment to the date of the first documentation of objective response (CR or PR) that is subsequently confirmed.
response (CR or PR) that is subsequently confirmed.
Progression-Free Survival (PFS) is defined as the duration from the start of study treatment to the date of the first documentation of objective
progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever is earlier.
Overall Survival (OS) is defined as the time from the start of study treatment to the date of death due to any cause.
Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs), adverse event of special interests (AESIs) (ILD
and elevation of aminotransferases and TBL), ECOG PS, vital sign measurements, standard clinical laboratory parameters. AEs will be coded using the most recent version of MedDRA and will be graded using NCI-CTCAE v5.0. HER3 protein expression in tumor tissue (as determined by IHC) and correlation with efficacy Immunogenicity will be assessed through characterization of incidence and titer of ADAs in serum via a validated assay.
PK endpoints: Cmax, Tmax, Ctrough, AUClast, and AUCtau |
La DoR è definita come l'intervallo di tempo dalla prima risposta documentata (CR o PR) alla data della progressione della malattia o del decesso per qualsiasi causa.
L'ORR è definito come la percentuale di soggetti con una BOR in termini di CR o PR confermate.
La DoR è definita come l'intervallo di tempo dalla prima risposta documentata alla data della progressione della malattia o del decesso per qualsiasi causa.
Il DCR è definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una BOR confermata in termini di CR, PR o SD.
Il TTR è definito come l'intervallo di tempo compreso tra l'inizio del trattamento in studio e la data della prima documentazione di una risposta obiettiva (CR o PR) successivamente confermata.
La PFS è definita come l'intervallo di tempo tra l'inizio del trattamento in studio e la data della prima documentazione di una PD obiettiva, o del decesso dovuto a qualsiasi causa, qualunque avvenga prima.
L'OS è definita come l'intervallo di tempo che intercorre tra l'inizio del trattamento in studio e la data del decesso per qualsiasi causa.
Incidenza di TEAE, SAE, AESI (ILD, incremento di aminotransferasi e TBL), stato di validità ECOG, misurazione dei parametri vitali, parametri clinici di laboratorio standard. Gli AE saranno codificati utilizzando la versione più recente del MedDRA e classificati secondo i CTCAE versione 5.0 dell'NCI.
Espressione della proteina HER3 nel tessuto tumorale (determinata mediante IHC) e correlazione con l'efficacia
L'immunogenicità sarà valutata mediante la caratterizzazione dell'incidenza e del titolo di ADA nel siero mediante test validato.
endpoint di PK: Cmax, Tmax, Ctrough, AUClast, e AUCtau |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data are collected at baseline, then from the start of study treatment until disease progression or other protocol defined reason. Tumor response as assessed by BICR per RECIST v1.1 and death date reported by investigator. Death date is collected until the subject discontinues the study. |
I dati sono acquisiti al baseline, e successivamente dall'inizio del trattamento in studio fino a progressione della malattia o altra ragione specificata nel protocollo.
La data del decesso è acquisita finché il soggetto non interrompe lo studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| the overall tumor burden at baseline will be used as the comparator. Please see protocol section 13. |
| the overall tumor burden at baseline will be used as the comparator. Please see protocol section 13. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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