| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory pediatric solid tumors |
| tumores sólidos pediátricos recidivantes o resistentes |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/Refractory Solid Tumors |
| tumores sólidos recidivantes o resistentes |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1.To determine the Objective Response Rate (ORR) at Week 16, by each tumor type, per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) (for High Grade Glioma [HGG] only) as assessed by the investigator. |
| 1.Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) en la semana 16 para cada tipo de tumor conforme a los criterios RECIST 1.1 o evaluación de la respuesta en neurooncología (RANO) (solo en el caso del Glioma de alto grado (GAG)), según la evaluación del investigador. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate ORR, by each tumor type, per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only) as assessed by the investigator.
2.To evaluate Progression-free Survival (PFS) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by each tumor type.
3.To evaluate the Best Overall Response (BOR), Duration of Response (DOR), Disease Control Rate (DCR), and Clinical Benefit Rate (CBR) by each tumor type.
4.To evaluate the safety of lenvatinib (MK-7902).
5.To assess the palatability and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib.
6.To characterize the pharmacokinetics (PK) of lenvatinib. |
1.Evaluar la TRO para cada tipo de tumor conforme a los criterios RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
2.Evaluar la supervivencia sin progresión(SSP) para cada tipo de tumor conforme a los criterios RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG ).
3.Evaluar la mejor respuesta general (MRG), la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de enfermedades (TCE) y la tasa de beneficio clínico (TBC) para cada tipo de tumor.
4.Evaluar la seguridad de lenvatinib(MK-7902)
5.Evaluar la palatabilidad y la aceptabilidad de la formulación en suspensión de lenvatinib.
6.Caracterizar la farmacocinética (FC) de lenvatinib. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically documented relapsed, or refractory pediatric solid malignancy excluding osteosarcoma. Participants with diffuse intrinsic pontine glioma, optic pathway glioma, or pineal tumors with elevated tumor markers do not require histological or cytological confirmation of diagnosis. Participants with diffuse intrinsic pontine glioma are not eligible for the HGG cohort and should only be enrolled in the other solid tumors cohort.
2. Has measurable disease as defined by RECIST 1.1 or RANO for HGG, meeting the criteria below:
- All tumor types except HGG and neuroblastoma: At least 1 lesion measuring ≥1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or ≥1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is reproducibly measurable on CT or MRI scans.
- HGG: At least 1 contrast-enhancing lesion with clearly defined margins on T1-weighted MRI scan, measuring ≥1.0 cm in 2 perpendicular diameters, and visible on at least 2 axial slices.
- Participants with neuroblastoma who do not have measurable disease per RECIST 1.1 but have MIBG-positive evaluable disease may be enrolled.
- Tumor lesions situated in a previously irradiated area or in an area subjected to other locoregional therapy are considered measurable only if progression has been observed in such lesions since the completion of therapy.
3. Has a performance status as defined below:
- Lansky Play Score ≥50 for participants ≥ 16 years of age.
- KPS ≥50 for participants >16 years of age.
- Neurologic deficits in participants with primary CNS tumors must have been stable for at least 7 days prior to study enrollment. Participants who are unable to walk because of paralysis, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.
4. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol.
5. Urine dipstick <2+ for proteinuria. Participants who have ≥2+ proteinuria on dipstick urinalysis should undergo a spot P/C ratio that should be Grade <2 per CTCAE v5.0, and if possible, perform a 24-hour urine collection.
6. No clinical evidence of nephrotic syndrome.
7. Has adequate BP control with or without antihypertensive medications, as described in the protocol.
8. Has adequate cardiac function, as described in the protocol.
9. Has adequate neurologic function:
- Participants with seizure disorder may be enrolled if on anticonvulsants and seizure disorder is well controlled.
10. Participant must have fully recovered to CTCAE v5.0 Grade ≤1 (except for alopecia, ototoxicity, and Grade ≤2 peripheral neuropathy) from the acute toxic effects of all prior anticancer therapy and must meet the minimum duration from prior anticancer-directed therapy prior to enrollment, as described in the protocol. If after the required timeframe, the numerical eligibility criteria are met, eg, blood count criteria, the participant is considered to have recovered adequately.
11. Male or female ≥2 years to ≤ 18 years of age (≤21 years for EWS/pPNET), on the day the main informed consent/assent is signed.
12. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after the last dose of study intervention:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent
OR
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic as detailed below:
Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
13. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a WOCBP
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective, as described in the protocol during the intervention period and for at least 30 days post lenvatinib.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test ([urine or serum] as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
14. Be willing and able to provide (and/or their parents or legal guardians) written informed consent/assent for the study. Written informed consent required from participants ≥18 years.
15. Willing and able to comply with the protocol, scheduled follow-up, and management of toxicity as judged by the investigator. |
1.Tener neoplasia maligna sólida pediátrica recidivante o resistente documentada mediante histología o citología, excluyendo osteosarcoma.
Sujetos con glioma pontino intrínseco difuso, glioma de vía óptica o tumores pineales con marcadores tumorales elevados no requieren confirmación histológica o citológica. Sujetos con glioma pontino intrínseco difuso no podrán participar en la cohorte de GAG y solo
podrán participar en la cohorte de otros tumores sólidos
2.Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 o RANO para GAG,que cumpla:
-Todos los tipos de tumores a excepción del GAG y neuroblastoma: al menos 1lesión distinta de un ganglio linfático que mida≥1cm de diámetro mayor o ≥1,5cm de diámetro menor en un ganglio linfático y que pueda medirse de forma reproducible en TC o RM.
-GAG: al menos 1lesión realzada con contraste con bordes claramente definidos en RM ponderada en T1, que mida≥1cm en 2 diámetros perpendiculares y sea visible en al menos 2 cortes axiales
-Podrán participar pacientes con neuroblastoma que no tengan enfermedad medible conforme a RECIST 1.1, pero que tengan enfermedad evaluable positiva para MIB
-Lesiones tumorales situadas en una zona irradiada previamente o sometida a otro tratamiento locorregional solo se considerarán medibles si se ha observado progresión en dichas lesiones desde la finalización del tratamiento
3.Estado funcional definido:
-Puntuación en escala de juego de Lansky≥50 en sujetos≥16 años
-Puntuación funcional de Karnofsky≥50 en sujetos>16 años
-Los déficits neurológicos de sujetos con tumores primarios del SNC deberán mantenerse estables durante al menos 7 días previos a la inclusión del estudio. Sujetos que no puedan caminar por parálisis, pero que usen silla de ruedas, se considerará con capacidad deambulatoria para evaluar la puntuación funcional
4.Tener 1función orgánica adecuada, definida en el Protocolo
5.Proteinuria<2+ según análisis de orina con tira reactiva.Sujetos que presenten proteinuria≥2+ en análisis de orina con tira reactiva se obtendrá el cociente P/C en 1muestra puntual de orina (deberá ser grado<2 según CTCAE v5.0) y si es posible, recoger orina de 24horas
6.Ausencia de indicios clínicos de síndrome nefrótico
7.Tener un control adecuado de PA con o sin antihipertensivos, definido en el Protocolo
8.Tener 1función cardíaca aceptable, definido en el Protocolo
9.Tener 1función neurológica aceptable:Podrán participar sujetos con trastornos convulsivos si reciben antiepilépticos y el trastorno está bien controlado
10.El sujeto deberá recuperarse totalmente, hasta grado≤1 según CTCAE v5.0 (excepto alopecia, ototoxicidad y neuropatía periférica de grado≤2) de efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos previos y deberá haber transcurrido un tiempo mínimo desde la administración de tratamientos antineoplásicos dirigidos previos antes de la inclusión, según Protocolo. Si después del plazo exigido se cumplen los criterios num de elegibilidad, ej criterios relativos a hemograma, se considerará al sujeto recuperado
11.Varones o mujeres ≥2 a ≤18 años de edad (≤21 años en SEw/TNEPp)el día de la firma del consentimiento/asentimiento informado del estudio principal
12.Podrán participar varones que se comprometan durante el período de intervención y hasta al menos 30días después la última dosis de intervención del estudio de:
-Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido y compromiso de mantener abstinencia
O
-Comprometerse a usar métodos anticonceptivos, a menos que se confirme azoospermia tal como se detalla a continuación:Comprometerse a usar preservativo masculino más uso por la pareja de un anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas. El uso de anticonceptivos por mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para sujetos en estudios clínicos
13.Podrán participar mujeres que no estén embarazadas, no den el pecho y cumplan al menos una de las condiciones:
-No es MEF
O
-Es MEF y usa un anticonceptivo muy eficaz, como describe el Protocolo,durante el período de intervención y durante al menos 30días después del tratamiento con lenvatinib
-Las MEF deberán dar negativo en la prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según normativa local) en las 24horas previas a la 1a dosis de intervención del estudio
-Cuando no pueda confirmarse un resultado en orina negativo, será necesario una prueba de embarazo en suero. Será excluida si el resultado en suero es positivo
14.Estar dispuesto (y/o sus padres o tutores legales)a dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio y ser capaz de hacerlo. Se requiere consentimiento informado por escrito en sujetos≥18 años.
15.Disposición y capacidad para cumplir el protocolo, seguimiento programado y tratamiento de toxicidad según criterio investigador. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours before the first dose of study intervention. If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
2. Has had major surgery within 3 weeks prior to C1D1.
3. Has GI bleeding or active hemoptysis (bright red blood of at least half teaspoon) within 21 days prior to enrollment.
4. Has CNS tumors with a history of symptomatic tumor hemorrhage.
5. Has evidence of new intracranial hemorrhage of more than punctate size on MRI assessment obtained within 28 days prior to study enrollment.
6. Has radiographic evidence of encasement or invasion of a major blood vessel or of intratumoral cavitation.
7. Has evidence of untreated CNS metastases (exception: participants with primary CNS tumors and leptomeningeal disease).
8. Has GI malabsorption, GI anastomosis, or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of lenvatinib.
9. Has preexisting ≥Grade 3 GI or non-GI fistula.
10. Has any active infection requiring systemic therapy.
11. A clinically significant ECG abnormality, including a marked baseline prolonged QT or QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >480 msec).
12. Known to be HIV positive.
13. Active viral hepatitis (B or C) as demonstrated by positive serology.
14. Is currently participating and receiving study therapy, or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the date of allocation.
15. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
16. Has known hypersensitivity to any component of the investigational product (lenvatinib or ingredients).
17. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study. |
1.En las MEF, resultado positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
2.Intervención de cirugía mayor en las tres semanas previas al D1C1.
3.Hemorragia digestiva o hemoptisis activa (al menos 2,5 ml de sangre roja brillante) en los 21 días previos a la inclusión.
4.Tumores del SNC con antecedentes de hemorragia tumoral sintomática.
5.Signos de hemorragia intracraneal nueva de un tamaño superior al puntiforme en la RM realizada en los 28 días previos a la inclusión en el estudio.
6.Signos radiológicos de atrapamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante o de cavitación intratumoral.
7.Signos de metástasis no tratadas en el SNC (excepción: participantes con tumores primarios del SNC y enfermedad leptomeníngea).
8.Malabsorción digestiva, anastomosis digestiva o cualquier otro proceso que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción del lenvatinib.
9.Fístula gastrointestinal (GI) o no gastrointestinal de grado ≥ 3 preexistente.
10.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11.Anomalía ECG de trascendencia clínica, incluida una prolongación basal notable del intervalo QT o QTc (p. ej., demostración de un intervalo QTc >480 ms en varios ECG).
12.Seropositividad conocida para el VIH.
13.Hepatitis vírica (B o C) activa, demostrada por una serología positiva.
14.Está participando y recibiendo tratamiento en un estudio, o ha participado en un estudio de un fármaco en investigación y ha recibido el tratamiento del estudio o ha utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la fecha de asignación.
15.Antecedentes o datos actuales de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.
16.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto en investigación (lenvatinib o sus componentes).
17.Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Objective Response Rate (ORR) At Week 16 per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (for High Grade Glioma [HGG] only), by Investigator Assessment |
| La tasa de respuesta objetiva (TRO) en la semana 16 conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) o criterio de evaluación de la respuesta en neurooncología (RANO) (solo en el caso del Glioma de alto grado (GAG)), según la evaluación del investigador. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Week 16 of treatment |
| En la semana 16 de tratamiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR per RECIST 1.1 or RANO Criteria (for HGG only), by Investigator Assessment
2. Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
3. Best Overall Response (BOR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
4. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
5. Disease Control Rate (DCR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
6. Clinical Benefit Rate (CBR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
7. Number of Participants who Experience an Adverse Event (AE)
8. Number of Participants who Discontinue Study Treatment Due to an AE
9. Palatability Questionnaire Score For Lenvatinib Suspension Formulation
10. Area Under the Concentration-Time Curve of lenvatinib From Time 0 to Infinity (AUC 0-inf) |
1. TRO por criterio RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
2. Supervivencia sin progresión(SSP) por RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
3. Mejor respuesta general (MRG) por RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
4. Duración de la respuesta (DR) por RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
5. Tasa de control de enfermedades (TCE) por RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
6. Tasa de beneficio clínico (TBC) por RECIST 1.1 o RANO (solo en el caso del GAG), según la evaluación del investigador.
7.Número de participantes que experimentan un acontecimiento adverso (AA)
8. Número de participantes que discontinúan del tratamiento de estudio debido a un AA
9. Escala de cuestionario de palatabilidad para la formulación en suspensión de lenvatinib.
10. Área bajo la curva de concentración-tiempo de lenvatinib desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC 0-inf) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 43 months
2. Up to approximately 43 months
3. Up to approximately 43 months
4. Up to approximately 43 months
5. Up to approximately 43 months
6. Up to approximately 43 months
7. Up to approximately 43 months
8. Up to approximately 43 months
9. Cycle 1 Day 1 (cycle = 28 days)
10. At designated time points on Cycle 1 Day 1 (post-dose), Cycle 1 Day 15 (pre-dose and post-dose), and Cycle 2 Day 1 (post-dose). A cycle is 28 days. |
1. Hasta aproximadamente 43 meses
2. Hasta aproximadamente 43 meses
3. Hasta aproximadamente 43 meses
4. Hasta aproximadamente 43 meses
5. Hasta aproximadamente 43 meses
6. Hasta aproximadamente 43 meses
7. Hasta aproximadamente 43 meses
8. Hasta aproximadamente 43 meses
9. Ciclo 1 día 1 (ciclo = 28 días)
10. En los puntos de tiempo designados en el Ciclo 1 Día 1 (después de la dosis), Ciclo 1 Día 15 (antes de la dosis y después de la dosis) y Ciclo 2 Día 1 (después de la dosis). Un ciclo es de 28 días. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Guatemala |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
Print
