| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory pediatric solid tumors |
| Tumori Solidi Maligni pediatrici Refrattari e Recidivati |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/Refractory Solid Tumors |
| Tumori Solidi Refrattari e Recidivati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1.To determine the Objective Response Rate (ORR) at Week 16, by each tumor type, per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) (for High Grade Glioma [HGG] only) as assessed by the investigator. |
| 1. Determinare la ORR alla Settimana 16, per ciascun tipo di tumore, in base ai criteri RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG) secondo quanto valutato dallo sperimentatore. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate ORR, by each tumor type, per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only) as assessed by the investigator.
2.To evaluate Progression-free Survival (PFS) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by each tumor type.
3.To evaluate the Best Overall Response (BOR), Duration of Response (DOR), Disease Control Rate (DCR), and Clinical Benefit Rate (CBR) by each tumor type.
4.To evaluate the safety of lenvatinib (MK-7902).
5.To assess the palatability and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib.
6.To characterize the pharmacokinetics (PK) of lenvatinib. |
1. Valutare la ORR, per ciascun tipo di tumore, in base ai criteri RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG) secondo quanto valutato dallo sperimentatore.
2. Valutare la PFS in base ai criteri RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), per ciascun tipo di tumore.
3. Valutare la BOR, DOR, DCR e la CBR, per ciascun tipo di tumore.
4. Valutare la sicurezza di lenvatinib (MK-7902).
5. Valutare la palatabilità e l’accettabilità della formulazione in sospensione di lenvatinib.
6. Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di lenvatinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically documented relapsed, or refractory pediatric solid malignancy excluding osteosarcoma. Participants with diffuse intrinsic pontine glioma, optic pathway glioma, or pineal tumors with elevated tumor markers do not require histological or cytological confirmation of diagnosis. Participants with diffuse intrinsic pontine glioma are not eligible for the HGG cohort and should only be enrolled in the other solid tumors cohort.
2. Has measurable disease as defined by RECIST 1.1 or RANO for HGG, meeting the criteria below:
- All tumor types except HGG and neuroblastoma: At least 1 lesion measuring >=1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or >= 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is reproducibly measurable on CT or MRI scans.
- HGG: At least 1 contrast-enhancing lesion with clearly defined margins on T1-weighted MRI scan, measuring >=1.0 cm in 2 perpendicular diameters, and visible on at least 2 axial slices.
- Participants with neuroblastoma who do not have measurable disease per RECIST 1.1 but have MIBG-positive evaluable disease may be enrolled.
- Tumor lesions situated in a previously irradiated area or in an area subjected to other locoregional therapy are considered measurable only if progression has been observed in such lesions since the completion of therapy.
3. Has a performance status as defined below:
- Lansky Play Score >=50 for participants >= 16 years of age.
- KPS >=50 for participants >16 years of age.
- Neurologic deficits in participants with primary CNS tumors must have been stable for at least 7 days prior to study enrollment. Participants who are unable to walk because of paralysis, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.
4. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol.
5. Urine dipstick <2+ for proteinuria. Participants who have >=2+ proteinuria on dipstick urinalysis should undergo a spot P/C ratio that should be Grade <2 per CTCAE v5.0, and if possible, perform a 24-hour urine collection.
6. No clinical evidence of nephrotic syndrome.
7. Has adequate BP control with or without antihypertensive medications, as described in the protocol.
8. Has adequate cardiac function, as described in the protocol.
9. Has adequate neurologic function:
- Participants with seizure disorder may be enrolled if on anticonvulsants and seizure disorder is well controlled.
10. Participant must have fully recovered to CTCAE v5.0 Grade <=1 (except for alopecia, ototoxicity, and Grade <=2 peripheral neuropathy) from the acute toxic effects of all prior anticancer therapy and must meet the minimum duration from prior anticancer-directed therapy prior to enrollment, as described in the protocol. If after the required timeframe, the numerical eligibility criteria are met, eg, blood count criteria, the participant is considered to have recovered adequately.
11. Male or female >=2 years to <= 18 years of age (<=21 years for EWS/pPNET), on the day the main informed consent/assent is signed.
12. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after the last dose of study intervention:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent
OR
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic as detailed below:
Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Please refer to Protocol for the remaining inclusion criteria |
1. Presenta neoplasia maligna solida pediatrica recidivante o refrattaria, istologicamente o citologicamente documentata, fatta eccezione dell’osteosarcoma.
Ai partecipanti con glioma pontino intrinseco diffuso, glioma delle vie ottiche o tumori della ghiandola pineale con elevati marker tumorali (AFP, ß-hCG o hCG]) non è richiesta una conferma istologica o citologica della diagnosi. I partecipanti con glioma pontino intrinseco diffuso non sono eleggibili all’ingresso nella coorte HGG e possono essere arruolati soltanto nell’altra coorte di tumori solidi.
2. Presenta una patologia misurabile secondo quanto definito dai criteri RECIST 1.1 o RANO per l’HGG, con soddisfazione dei parametri riportati di seguito:
- Tutti i tipi di tumore, eccetto HGG e neuroblastoma: Almeno 1 lesione con diametro massimo >=1,0 cm per un linfonodo o con diametro sull’asse corto >=1,5 cm per un linfonodo riproducibilmente misurabile alla TC o RMI.
- HGG: almeno una lesione evidenziabile con mezzo di contrasto caratterizzata da margini chiaramente definiti alla RMI pesata in T1, con 2 diametri perpendicolari >=1,0 cm, e visibile su almeno 2 proiezioni assiali.
- I partecipanti con neuroblastoma che non presentano malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 ma che presentano una malattia valutabile positiva alla scintigrafia con MIBG possono essere arruolati.
- Le lesioni tumorali localizzate in area precedentemente irradiata o in area soggetta ad altra terapia locoregionale sono considerate misurabili solo se la progressione in dette lesioni è stata osservata dopo la conclusione della terapia.
3. Presenta un performance status in linea con i requisiti definiti di seguito:
- Punteggio Lansky Play >=50 per i partecipanti fino ai 16 anni di età (compresi).
- KPS >=50 per i partecipanti >16 anni di età.
- I deficit neurologici nei partecipanti con tumori primitivi del SNC devono essere stabili da almeno 7 giorni prima dell’arruolamento nello studio. I partecipanti che non riescono a deambulare a causa di una paralisi ma che riescono a stare sulla sedia a rotelle saranno valutati in regime ambulatoriale ai fini della determinazione del punteggio relativa alla performance.
4. Dimostrano un’adeguata funzione organica come definito nel protocollo
5. Dipstick urinario <2+ per proteinuria. Per i partecipanti che presentano una proteinuria >=2+ al dipstick dell’analisi delle urine deve essere utilizzato un rapporto P/C su spot di grado <2 in base ai criteri CTCAE v5.0 e, se possibile, eseguita una raccolta delle urine sulle 24 ore.
6. Non presenta evidenza clinica di sindrome nefrosica.
7. Presenta un adeguato controllo della BP con o senza farmaci antipertensivi, come descritto nel protocollo.
8. Presenta un’adeguata funzione cardiaca, come descritto nel protocollo.
9. Presenta un’adeguata funzione neurologica:
- I partecipanti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se seguono una terapia anticonvulsiva e se i disturbi convulsivi sono efficacemente tenuti sotto controllo.
10. Deve essere completamente guarito, in base ai criteri CTCAE v5.0, dagli effetti tossici acuti di grado <=1 (fatta eccezione di alopecia, ototossicità e neuropatia periferica di grado <=2) prodotti da tutte le terapie oncologiche pregresse e soddisfazione del seguente termine minimo dalla precedente terapia oncologica prima dell’arruolamento, come descritto nel protocollo. Se, dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri di eleggibilità numerici sono soddisfatti, ad es. criteri per emocromo, il partecipante è considerato adeguatamente guarito.
11. Soggetto di sesso maschile o femminile di età da >=2 anni a <=18 anni (<=21 anni per EWS/pPNET) nel giorno di sottoscrizione del consenso/assenso informato principale.
Per i restanti criteri di inclusione si prega di fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours before the first dose of study intervention. If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
2. Has had major surgery within 3 weeks prior to C1D1.
3. Has GI bleeding or active hemoptysis (bright red blood of at least half teaspoon) within 21 days prior to enrollment.
4. Has CNS tumors with a history of symptomatic tumor hemorrhage.
5. Has evidence of new intracranial hemorrhage of more than punctate size on MRI assessment obtained within 28 days prior to study enrollment.
6. Has radiographic evidence of encasement or invasion of a major blood vessel or of intratumoral cavitation.
7. Has evidence of untreated CNS metastases (exception: participants with primary CNS tumors and leptomeningeal disease).
8. Has GI malabsorption, GI anastomosis, or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of lenvatinib.
9. Has preexisting >=Grade 3 GI or non-GI fistula.
10. Has any active infection requiring systemic therapy.
11. A clinically significant ECG abnormality, including a marked baseline prolonged QT or QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >480 msec).
12. Known to be HIV positive.
13. Active viral hepatitis (B or C) as demonstrated by positive serology.
14. Is currently participating and receiving study therapy, or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the date of allocation.
15. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
16. Has known hypersensitivity to any component of the investigational product (lenvatinib or ingredients).
17. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study. |
1. È una donna potenzialmente fertile risultata positiva al test di gravidanza sulle urine nelle 24 ore prima della prima dose di intervento in studio. Se non è possibile confermare la negatività del test sulle urine, è necessario eseguire un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la paziente deve essere esclusa dalla partecipazione se il test di gravidanza su siero risulta positivo
2. È stato sottoposto a un intervento di chirurgia maggiore nelle 3 settimane precedenti al C1D1.
3. Sviluppa un’emorragia GI o emottisi attiva (sangue rosso vivo in quantità pari ad almeno mezzo cucchiaino) nei 21 giorni precedenti l’arruolamento.
4. Presenta tumori a carico del SNC con emorragia sintomatica da tumore in anamnesi.
5. Presenta evidenza di emorragia intracranica de novo di dimensione di tipo “punctate” alla valutazione con RMI acquisita nei 28 giorni precedenti l’arruolamento nello studio.
6. Presenta evidenza radiografica di inglobamento o invasione di vaso sanguigno di grande calibro o di cavitazione intratumorale.
7. Presenta evidenza di metastasi non trattate a carico del SNC (eccezione: partecipanti con tumori primitivi del SNC e malattia leptomeningea).
8. Manifesta malassorbimento del GI, anastomosi del GI o qualsiasi altra condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe incidere sull’assorbimento di lenvatinib.
9. Presenta pregressa fistola GI o non GI >= grado 3.
10. Presenta una qualsiasi infezione attiva necessitante di terapia sistemica.
11. Presenta un’anomalia clinicamente significativa all’ECG, incluso un intervallo QT o QTc marcatamente lungo al basale (ad es. ripetuta dimostrazione di intervallo QTc >480 msec).
12. Nota positività all’HIV. Nota: il test HIV è richiesto in sede di screening solo quando imposto dalle autorità sanitarie locali.
13. Epatite virale attiva (B o C9 secondo quanto dimostrato con sierologia positiva. Nota: Il test per epatite B o epatite C è richiesto in sede di screening solo quando imposto dalle autorità sanitarie locali.
14. Sta attualmente partecipando ed è in corso di trattamento con la terapia in studio o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la data di assegnazione.
15. Ha un’anamnesi oppure presenta attualmente evidenze di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio per la sua intera durata o casi in cui non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il giudizio dello sperimentatore curante.
16. Presenta una nota ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto sperimentale (lenvatinib o ingredienti).
17. Presenta disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con l’aderenza ai requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Objective Response Rate (ORR) At Week 16 per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (for High Grade Glioma [HGG] only), by Investigator Assessment |
| ORR alla Settimana 16, in base ai criteri RECIST 1.1 o RANO per HGG secondo quanto valutato dallo sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Week 16 of treatment |
| 1. Settimana 16 del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR per RECIST 1.1 or RANO Criteria (for HGG only), by Investigator Assessment
2. Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
3. Best Overall Response (BOR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
4. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
5. Disease Control Rate (DCR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
6. Clinical Benefit Rate (CBR) per RECIST 1.1 or RANO (for HGG only), by Investigator Assessment
7. Number of Participants who Experience an Adverse Event (AE)
8. Number of Participants who Discontinue Study Treatment Due to an AE
9. Palatability Questionnaire Score For Lenvatinib Suspension Formulation
10. Area Under the Concentration-Time Curve of lenvatinib From Time 0 to Infinity (AUC 0-inf) |
1. ORR secondo RECIST 1.1 o criteri RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
2. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
3. Migliore risposta globale (BOR) per RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
4. Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
5. Tasso di controllo delle malattie (DCR) per RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
6. Tasso di beneficio clinico (CBR) per RECIST 1.1 o RANO (solo per HGG), secondo la valutazione dello sperimentatore
7. Numero di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
8. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un AE
9. Punteggio del questionario sulla palatabilità per la formulazione di sospensione di Lenvatinib
10. Area sotto la curva del tempo di concentrazione di lenvatinib Dal tempo 0 all'infinito (AUC 0-inf) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 43 months
2. Up to approximately 43 months
3. Up to approximately 43 months
4. Up to approximately 43 months
5. Up to approximately 43 months
6. Up to approximately 43 months
7. Up to approximately 43 months
8. Up to approximately 43 months
9. Cycle 1 Day 1 (cycle = 28 days)
10. At designated time points on Cycle 1 Day 1 (post-dose), Cycle 1 Day 15 (pre-dose and post-dose), and Cycle 2 Day 1 (post-dose). A cycle is 28 days. |
1. Fino a circa 43 mesi
2. Fino a circa 43 mesi
3. Fino a circa 43 mesi
4. Fino a circa 43 mesi
5. Fino a circa 43 mesi
6. Fino a circa 43 mesi
7. Fino a circa 43 mesi
8. Fino a circa 43 mesi
9. Ciclo 1 Giorno 1 (ciclo = 28 giorni)
10. Nei punti temporali designati per il Ciclo 1 giorno 1 (post-dose), il Ciclo 1 giorno 15 (pre-dose e post-dose) e il Ciclo 2 giorno 1 (post-dose). Un ciclo è di 28 giorni. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| In Aperto - Basket Study |
| Open - Basket Study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Guatemala |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Croatia |
| Czechia |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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