| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Uncontrolled Major or Life Threatening Bleeding or Requiring Urgent Surgery or Invasive Procedure |
| Sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale o che necessitano di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Uncontrolled Major or Life Threatening Bleeding or Requiring Urgent Surgery or Invasive Procedure |
| sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale o che necessitano di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053756 |
| E.1.2 | Term | Invasive procedure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To demonstrate reversal of the antiplatelet effects of ticagrelor after initiation of the intravenous (IV) infusion of PB2452 using the VerifyNow® PRUTest® (VerifyNow®, 2016) platelet function assay in ticagrelor-treated patients presenting with uncontrolled major or life-threatening bleeding or requiring urgent surgery or invasive procedure
• To demonstrate the effect of PB2452 on achievement of effective hemostasis after administration of PB2452 in ticagrelor-treated patients presenting with uncontrolled major or life-threatening bleeding or requiring urgent surgery or invasive procedure |
- Dimostrare l'inversione degli effetti antiaggreganti di ticagrelor dopo l'avvio dell'infusione endovenosa (EV) di B2452 mediante il test della funzionalità piastrinica VerifyNow® PRUTest® (VerifyNow®, 2016) in pazienti trattati con ticagrelor che presentano un sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale o che necessitano di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente
- Dimostrare l’effetto di PB2452 sul raggiungimento di un’emostasi efficace dopo la somministrazione di PB2452 in pazienti trattati con ticagrelor che presentano sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale o che necessi |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To demonstrate reversal of the antiplatelet effects of ticagrelor with intravenous (IV) infusion of PB2452 by measurement of the platelet reactivity index (PRI) using the vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) assay in addition to PRU in ticagrelor-treated patients presenting with uncontrolled major or life-threatening bleeding or requiring urgent surgery or invasive procedure |
| Dimostrare l'inversione degli effetti antiaggreganti di ticagrelor con infusione endovenosa (EV) di PB2452 mediante misurazione dell'indice di reattività piastrinica (PRI) tramite il test della fosfoproteina stimolata da vasodilatatori (VASP) oltre alle unità di risposta piastrinica (PRU) in pazienti trattati con ticagrelor che presentano sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale o che necessitano di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female > 18 years of age with documented or verbal informed consent
2. History or documentation of ticagrelor intake within the prior 3 days
3. Patients described below who require urgent reversal of the antiplatelet effects of ticagrelor:
Patients with uncontrolled major or life-threatening bleeding, requiring urgent reversal of the antiplatelet effects of ticagrelor. It is expected that enrolled patients would have characteristics similar to those described below:
• Potentially life-threatening bleeding with signs or symptoms of hemodynamic compromise, e.g., systolic blood pressure < 90 mm Hg and signs or symptoms of low cardiac output not otherwise explained
• Bleeding in a critical organ or closed space, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular, pericardial, or intramuscular bleed with compartment syndrome
• Visible, uncontrolled bleeding associated with a corrected hemoglobin level < 8.0 g/dL, a fall in hemoglobin level of = 2.0 g/dL (1.24 mmol/L) from a known baseline, or requirement for transfusion of 2 or more units of packed red blood cells (PRBC)
Patients requiring urgent surgery or invasive procedure when it is not medically advisable either to proceed urgently with impaired hemostasis or to delay the urgent procedure for 3 or more days due to the high risk of bleeding. These patients may typically be in any of the following clinical situations:
• Requires urgent surgery or invasive procedure known to be associated with a risk of significant bleeding (such as cardiac surgery, neurosurgery, or major orthopedic surgery)
• Requires urgent surgery or invasive procedure that may have an adverse procedural outcome if hemostasis is impaired (such as neurological, spinal, ophthalmological, urological, or orthopedic surgery)
• At risk of experiencing life-threatening events, such as, shock, myocardial infarction, or stroke, if significant intraoperative or postoperative bleeding occurs (such as in elderly patients or patients with underlying cardiac or pulmonary disease who have limited cardiopulmonary reserve) |
Per essere idonei all'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età >18 anni con consenso informato documentato o verbale
2. Anamnesi o documentazione di assunzione di ticagrelor nei 3 giorni precedenti
3. Pazienti descritti di seguito che necessitano di inversione urgente degli effetti antiaggreganti di ticagrelor:
Pazienti con sanguinamento maggiore non controllato o potenzialmente letale, che necessitano di inversione urgente degli effetti antiaggreganti di ticagrelor. Si presuppone che i pazienti arruolati presentino caratteristiche simili a quelle descritte di seguito:
• Sanguinamento potenzialmente letale con segni o sintomi di compromissione emodinamica, ad es. pressione arteriosa sistolica <90 mmHg e segni o sintomi di bassa gittata cardiaca non altrimenti giustificabili
• Sanguinamento in un organo critico o in uno spazio chiuso, come ad esempio a livello endocranico, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare, pericardico o intramuscolare con sindrome compartimentale
• Sanguinamento visibile e non controllato associato a un livello di emoglobina corretto <8,0 g/dl, calo del livello di emoglobina =2,0 g/dl (1,24 mmol/l) da un valore basale noto, o richiesta di trasfusione di 2 o più unità di emazie concentrate (PRBC)
Pazienti che necessitano di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente quando dal punto di vista medico non è consigliabile intervenire con urgenza in previsione di emostasi compromessa, o ritardare la procedura urgente di 3 o più giorni a causa dell'elevato rischio emorragico. Generalmente, questi pazienti possono trovarsi in una delle seguenti situazioni cliniche:
• Necessità di un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente notoriamente associata a un rischio di sanguinamento |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known sensitivity or contraindication to PB2452 or any of its excipients
2. Patients in whom ticagrelor reversal is not considered urgent, e.g., patients with stable or non-acute conditions who have low hemoglobin due to chronic, low-grade gastrointestinal bleeding or who have stable, remote, or asymptomatic intracranial hemorrhage for which no surgical intervention is planned
3. Patients expected to be clinically unsalvageable, such as, patients with intracranial hemorrhage with Glasgow Coma Scale = 8, or an intracerebral hematoma volume > 60 cc or patients with overwhelming sepsis
4. Any condition which, in the opinion of the investigator, would make it unsafe or unsuitable for the patients to participate in this study. This includes assessment of likelihood to cooperate with study follow-up visits and procedures
5. Known recent use (< 5 day) of antithrombotic agents, including antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid (ASA, aspirin) and ticagrelor, such as, clopidogrel, prasugrel, and cangrelor, and anticoagulants other than heparin (unfractionated, low molecular weight, heparinoids), such as, warfarin, dabigatran, or oral factor Xa inhibitors
6. Known recent use (< 5 day) of other agents to reverse the effects of antithrombotic agents other than ASA or ticagrelor, including vitamin K, prothrombin complex concentrate, recombinant factor VIIa, whole blood or plasma transfusions, idarucizumab, or andexanet-alfa (coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo) |
1. Sensibilità nota o controindicazione a PB2452 o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
2. Pazienti per i quali l'inversione del ticagrelor non è considerata urgente, ad es. pazienti con condizioni stabili o non acute, che presentano bassi livelli di emoglobina a causa di sanguinamento gastrointestinale cronico di basso grado o che presentano un'emorragia endocranica stabile, remota o asintomatica per cui non è previsto un intervento chirurgico
3. Pazienti che si prevede saranno irrecuperabili dal punto di vista clinico, quali pazienti affetti da emorragia endocranica con scala del coma di Glasgow =8 o da ematoma intracerebrale con volume >60 cc oppure pazienti con sepsi molto estesa
4. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe pericoloso o inappropriato per i pazienti partecipare allo studio. Ciò comprende la valutazione della probabilità di collaborare alle visite di follow-up e alle procedure dello studio
5. Uso recente noto (<5 giorni) di agenti antitrombotici, inclusi agenti antiaggreganti diversi dall'acido acetilsalicilico (ASA, aspirina) e ticagrelor, come clopidogrel, prasugrel e cangrelor, e di antiaggreganti diversi dall'eparina (non frazionata, a basso peso molecolare, eparinoidi), quali warfarin, dabigatran o inibitori orali del fattore Xa
6. Uso recente noto (<5 giorni) di altri agenti per invertire gli effetti degli agenti antitrombotici diversi da ASA o ticagrelor, tra cui vitamina K, concentrato di complesso protrombinico, fattore ricombinante VIIa, trasfusioni di sangue intero o plasma, idarucizumab o andexanet-alfa (fattore di coagulazione Xa (ricombinante), inattivato-zhzo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary reversal endpoint:
The minimum % inhibition of PRU within 4 hours of the initiation of study drug as assessed by the VerifyNow® PRUTest® platelet function assay. Percent inhibition of PRU is calculated as 100 * [(180 – PRUtrt)/180]. PRUtrt refers to the PRU value measured posttreatment with the study drug. PRU of 180 is considered the lower limit of normal (LLN) platelet function as described in the VerifyNow® PRUTest® manufacturer’s user guidance
Primary hemostasis endpoint:
Achievement of effective hemostasis after initiation of PB2452 infusion will be assessed in each population separately and then pooled for primary endpoint analysis. In patients with uncontrolled major bleeding, achievement of effective hemostasis will be assessed using prespecified criteria for effective hemostasis for visible and non-visible major bleeding adapted from (Connolly, 2016). In patients undergoing urgent surgery or invasive procedure, achievement of effective hemostasis following initiation of PB2452 infusion will be centrally adjudicated using prespecified criteria for effective hemostasis derived from the GUSTO clinical bleeding scale (GUSTO, 1993). |
Endpoint di inversione primario:
L'inibizione percentuale minima delle PRU entro 4 ore dall’avvio della somministrazione del farmaco in studio, valutata mediante il saggio della funzionalità piastrinica VerifyNow® PRUTest®. L’inibizione percentuale delle PRU è calcolata come 100 * [(180 –PRU trt)/180]. Il valore PRUtrt si riferisce al valore delle PRU misurato dopo il trattamento con il farmaco in studio. Un valore delle PRU di 180 è considerato il limite inferiore della norma (LLN) della funzionalità piastrinica, come descritto nella guida dell'utente del produttore di VerifyNow® PRUTest®
Endpoint di emostasi primario:
Il raggiungimento dell’emostasi efficace dopo l’inizio dell’infusione di PB2452 sarà valutato separatamente in ciascuna popolazione e, quindi, aggregato per l’analisi dell’endpoint primario. Nei pazienti con sanguinamento maggiore non controllato, il raggiungimento dell’emostasi efficace sarà valutato utilizzando criteri predefiniti per l’emostasi efficace di sanguinamenti maggiori, visibili o meno, ricavati da (Connolly, 2016). Nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico o una procedura invasiva urgente, il raggiungimento dell’emostasi efficace dopo l’inizio dell’infusione di PB2452 verrà determinato a livello centrale utilizzando criteri predefiniti per l’emostasi efficace derivata dalla scala delle emorragie cliniche GUSTO (GUSTO, 1993). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Appendix 3:schedule of events |
| Please refer to Appendix 3:schedule of events |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Minimum % inhibition of PRI assessed by VASP within 4 hours after the initiation of study drug. Percent inhibition of PRI is calculated as 100 * [(PRIbsl – PRItrt)/ PRIbsl]. PRItrt refers to the PRI value measured posttreatment with the study drug. PRIbsl is the lower limit of normal obtained from previous studies in healthy volunteers
• Maximum reversal of PRU assessed by VerifyNow® PRUTest® within 4 hours after the initiation of study drug. Percent reversal is calculated as 100 * [(PRUtrt – PRUpre-trt)/(180– PRUpre-trt)]. PRUpre-trt is defined as the PRU value prior to administration of study drug. PRU of 180 is considered as the lower limit of normal (LLN) for platelet function as described in the VerifyNow® PRUTest® package insert
• Maximum reversal of PRI assessed by VASP within 4 hours after the initiation of study drug. Percent reversal is calculated as 100 * [(PRItrt – PRIpre-trt)/(LLN – PRIpre-trt)]. PRIpre-trt is defined as the PRU value prior to administration of study drug. LLN of PRI is obtained from previous studies in healthy volunteers
• Proportion of subjects achieving 60%, 80% or 100% reversal of platelet inhibition by ticagrelor using PRU and PRI at any time point during the treatment period
• Duration of at least 60%, 80%, and 100% reversal by PRU and PRI |
• Inibizione percentuale minima del PRI valutata mediante VASP entro 4 ore dall'avvio della somministrazione del farmaco in studio. L’inibizione percentuale del PRI è calcolata come 100 * [(PRIbsl – PRItrt)/ PRIbsl]. PRItrt si riferisce al valore PRI misurato dopo il trattamento con il farmaco in studio. PRIbsl è il limite inferiore di normalità ottenuto da studi precedenti su volontari sani
• Massima inversione delle PRU valutata mediante VerifyNow® PRUTest® entro 4 ore dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio. L’inversione percentuale è calcolata come 100 * [(PRUtrt – PRUpre-trt)/(180– PRUpre-trt)]. PRUpre-trt si riferisce al valore PRU prima della somministrazione del farmaco in studio. Un valore PRU di 180 è considerato il limite inferiore della norma (LLN) per la funzionalità piastrinica, come descritto nel foglietto illustrativo di VerifyNow® PRUTest®
• Inversione massima del PRI valutata mediante VASP entro 4 ore dall'avvio della somministrazione del farmaco in studio. L’inversione percentuale è calcolata come 100 * [(PRItrt – PRIpre-trt)/(LIN – PRIpre-trt)]. PRIpre-trt si riferisce al valore PRU prima della somministrazione del farmaco in studio. Il LLN del PRI è stato ricavato da studi precedenti su volontari sani
• Percentuale di soggetti che ottengono un’inversione del 60%, 80% o 100% di inibizione piastrinica mediante ticagrelor usando PRU e PRI in qualsiasi punto temporale durante il periodo di trattamento
• Durata dell'inversione di almeno 60%, 80% e 100% in base a PRU e PRI |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Appendix 3:schedule of events |
| Please refer to Appendix 3:schedule of events |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
