| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis B Virus Infection |
| Infezione cronica da virus dell’epatite B |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis B Virus Infection |
| Infezione cronica da virus dell’epatite B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess changes in intrahepatic HBsAg between baseline and on-treatment liver biopsy in response to JNJ-3989-based combination treatment |
| Valutare le variazioni dell'HBsAg intraepatico tra il basale e la biopsia epatica durante il trattamento, in risposta al trattamento associato a base di JNJ-3989 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess changes in intrahepatic immune response between baseline and on-treatment liver biopsy.
2. To assess changes in intrahepatic viral nucleic acids and proteins between baseline and on-treatment liver biopsy.
3. To evaluate the efficacy of the study intervention as measured in the periphery.
4. To evaluate the frequency of virologic breakthrough during study intervention.
5. To assess HBV-specific T-cell responses.
6. To evaluate the safety and tolerability of the study intervention.
7. To evaluate the plasma PK of JNJ-3989 (ie, JNJ-3976 and JNJ-3924), JNJ-6379, and optionally of NA, as applicable. |
1.Valutare le variazioni della risposta immunitaria intraepatica tra il basale e la biopsia epatica durante il trattamento
2.Valutare le variazioni delle proteine e degli acidi nucleici intraepatici virali tra il basale e la biopsia epatica durante il trattamento
3.Valutare l'efficacia dell'intervento dello studio con misurazioni periferiche
4.Valutare la frequenza del breakthrough virologico durante l'intervento dello studio
5.Valutare le risposte delle cellule T specifiche per l'HBV
6.Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'intervento dello studio
7.Valutare la PK plasmatica di JNJ-3989 (ossia, JNJ 3976 e JNJ-3924), JNJ-6379, e facoltativamente dell'AN, secondo quanto applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult participants =18 years of age to =65 years of age.
2. Participants must be medically stable on the basis of physical examination, medical history, vital signs, and triplicate 12-lead ECG performed at screening.
3. Participants must have HBV infection documented by serum HBsAg positivity at screening. In addition, chronicity must be documented by any of the following at least 6 months prior to screening: serum HBsAg positivity, HBeAg positivity or HBV DNA positivity, ALT elevation above ULN without another cause than HBV infection, documented transmission event, liver biopsy with changes consistent with chronic HBV.
4. Participants who are not currently treated, including treatment-naïve participants should:
a. be HBeAg positive, AND b. have serum HBV DNA at screening =20,000 IU /mL, AND c. have ALT levels at screening <10x ULN, AND d. have indication for NA treatment according to local standard practice.
5. Virologically suppressed participants should: a. be HBeAg negative, AND b. be on stable HBV treatment, defined as currently receiving NA treatment (ETV, tenofovir disoproxil, or TAF) for at least 6 months prior to screening and have been on the same NA treatment regimen for at least 3 months at the time of screening, AND c. have serum HBV DNA <60 IU/mL on 2 measurements at least 3 months apart (one of which is at screening), AND d. have documented ALT values <2.0x ULN on 2 measurements at least 3 months apart .
6. Participants must have HBsAg >100 IU/mL at screening.
7. Participants must have a body mass index between 18.0 and 35.0 kg/m2, extremes included.
8. Participants must have fibroscan liver stiffness measurement =9.0 kPa within 6 months prior to screening or at the time of screening.
9.Female participants of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum pregnancy test (B-human chorionic gonadotropin [B-hCG]) at screening and a negative urine pregnancy test on Day 1 before the first dose of study intervention.
10. A woman must be (as defined in Section 10.8, Appendix 8, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information):
Examples of highly effective methods of contraception are located in Section 10.8, Appendix 8, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information.
11. Male participants must agree to wear a condom when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person during the study intervention period and until 90 days after last dose of study intervention.
12. Female participants must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study intervention period and until 90 days after last dose of study intervention.
13. Male participants must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study intervention phase and until 90 days after last dose of study intervention.
14. Participants must sign an ICF indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
15. Participants must separately consent if he or she agrees to undergo optional study procedures (ie, leukapheresis, intensive PK, and/or optional biopsy). Refusal to give consent to one or all of these optional study procedures does not exclude from participation in the study.
16. In the investigator’s opinion, the participant is able to understand and comply with protocol requirements, instructions, and study restrictions and is likely to complete the procedures as planned for this this study.
Please refer to the protocol for a full list of the inclusion criteria. |
1. Partecipanti adulti di età = 18 anni e = 65 anni.
2. Condizioni mediche stabili evidenziate da esame obiettivo, anamnesi medica, segni vitali e triplo ECG a 12 derivazioni eseguito allo screening.
3. L’infezione cronica da HBV deve essere documentata dalla positività a HBsAg nel siero allo screening.
4. I partecipanti attualmente non trattati compresi anche i partecipanti naïve al trattamento , devono presentare i seguenti valori:
a. positività all’HBeAg,
b. DNA HBV sierico allo screening =20,000 IU /mL,
c. livelli di ALT allo screening <10x ULN E
d. indicazione per il trattamento con AN secondo le pratiche standard locali.
5. I partecipanti virologicamente soppressi devono:
a. essere HBeAg-negativi,
b. assumere un trattamento stabile per l’HBV
c. presentare DNA HBV nel siero <60 UI/mL in due misurazioni eseguite ad almeno 3 mesi di distanza (una delle quali deve avvenire allo screening) E
d. presentare valori di ALT < 2,0x ULN in due misurazioni eseguite ad almeno 3 mesi di distanza (una delle quali deve avvenire allo screening).
6. I partecipanti devono presentare HBsAg >100 UI/mL allo screening.
7. I partecipanti devono avere un indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 35,0 kg/m2, estremi inclusi.
8. Deve essere rilevato mediante Fibroscan un valore di rigidità del fegato =9,0 kPa nei 6 mesi precedenti allo screening o al momento dello screening.
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero altamente sensibile (¿ gonadotropina corionica umana [¿ hCG]) negativo allo screening e un test di gravidanza sull’urina negativo il Giorno 1 prima della prima dose di intervento dello studio.
10. Le donne partecipanti (secondo la definizione contenuta nella Sezione 10.8, Appendice 8, Guida a metodi contraccettivi e di barriera e raccolta di informazioni sulla gravidanza):
a. non devono essere potenzialmente fertili;
b. se potenzialmente fertili, dovranno utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci sono indicati alla Sezione 10.8, Allegato 8, Guida a metodi contraccettivi e di barriera e raccolta di informazioni sulla gravidanza.
11. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di indossare un profilattico
12. Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli (ovociti) per scopi di riproduzione assistita durante il trattamento con l’intervento dello studio e fino a quando non saranno trascorsi 90 giorni dall’ultima dose di intervento dello studio.
13. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma per scopi di riproduzione assistita durante il trattamento con l’intervento dello studio e fino a quando non saranno trascorsi 90 giorni dall’ultima dose di intervento dello studio.
14. I partecipanti devono firmare un ICF nel quale dichiarano di aver compreso lo scopo dello studio e le relative procedure e che intendono prendervi parte.
15. I partecipanti che acconsentono a sottoporsi a procedure facoltative. Il mancato consenso a una o tutte le procedure facoltative dello studio non preclude la partecipazione allo studio.
16. Secondo il giudizio dello sperimentatore, i partecipanti sono in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le limitazioni e sono propensi a completare le procedure programmate per questo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants with evidence of hepatitis A virus infection (hepatitis A antibody IgM), HCV infection (HCV antibody), hepatitis D virus (HDV) infection (HDV antibody), or hepatitis E virus (HEV) infection (HEV antibody IgM), or HIV-1 or HIV-2 infection (confirmed by antibodies) at screening.
2. Participants with any of the following laboratory abnormalities within 12 months prior to screening or at the time of screening: a. Total bilirubin >1.5x ULN, OR b. Direct bilirubin >1.2x ULN, OR c. Serum albumin <3.2 g/dL,
3. History or evidence of clinical signs/symptoms of hepatic decompensation including but not limited to: portal hypertension, ascites, hepatic encephalopathy, esophageal varices.
4. Participants with evidence of liver disease of non-HBV etiology. This includes but is not limited to hepatitis virus infections mentioned in exclusion criterion 1, drug- or alcohol related liver disease, autoimmune hepatitis, hemochromatosis, Wilson’s disease, a 1 antitrypsin deficiency, primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis, Gilbert’s syndrome , or any other non HBV liver disease considered clinically significant by the investigator.
5. Participants with history or signs of cirrhosis or portal hypertension, signs of HCC or clinically relevant renal abnormalities on an abdominal ultrasound performed within 6 months prior to screening or at the time of screening.
6. Participants with one or more of the following laboratory abnormalities at screening as defined by the Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome (DAIDS) Toxicity Grading Scale:
a. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =grade 3 (<60 mL/min/1.73m²), calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula;
b. Pancreatic lipase elevation =grade 3;
c. Pancreatic amylase elevation =grade 3
d. Hemoglobin =10.9 g/dL (males), =10.4 g/dL (females);
e. Platelet count =lower limit of normal (LLN);
f. Alpha-fetoprotein (AFP) >100 ng/mL;
g. Any other laboratory abnormality considered to be clinically significant by the investigator.
7. Participants with presence of coagulopathy or bleeding disorder as indicated by:
a. International normalized ratio (INR) =1.1 x ULN;
b. Partial thromboplastin time > 1.1 x ULN;
c. Any signs of prolonged bleeding (>10 minutes).
8. Participants with presence of hemoglobinopathy (including sickle cell disease, thalassemia).
9. Participants who had a liver biopsy performed prior to screening that led to complications and that in the opinion of the investigator would prohibit another liver biopsy.
10. Participants with history of amyloidosis.
11. Participant refusal to accept blood transfusions.
12. Participants with hemoglobin A1c >8% at screening.
13. Participants with a history of malignancy within 5 years prior to screening (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or malignancy, which are considered cured with minimal risk of recurrence).
14. Participants with abnormal sinus rhythm (heart rate <45 or >100 beats per minute [bpm]); QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula (QTcF) >450 ms for males and >470 ms for females; QRS interval =120 ms; PR interval >220 ms ; abnormal conduction; or any other clinically significant abnormalities on a 12-lead ECG at screening.
15. Participants with a history of or current cardiac arrhythmias (eg, extrasystole, tachycardia at rest), history of risk factors for Torsade de Pointes syndrome (eg, hypokalemia, family history of long QT Syndrome) or history or other clinical evidence of significant or unstable cardiac disease (eg, angina, congestive heart failure, myocardial infarction, diastolic dysfunction, significant arrhythmia and/or coronary heart disease), moderate to severe valvular disease, or uncontrolled hypertension at screening.
Please refer to the protocol for a full list of the exclusion criteria. |
Partecipanti:
1.con evidenza di infezione da virus dell’epatite A, infezione da HCV , infezione da virus dell’epatite D , infezione da virus dell’epatite E o infezione da HIV-1 o HIV-2 allo screening.
2.che hanno presentato una qualsiasi delle anomalie di laboratorio elencate di seguito entro i 12 mesi precedenti allo screening o al momento dello screening:a. bilirubina totale >1,5x ULN,b. bilirubina diretta >1,2x ULN OPPUREc. albumina sierica <3,2 g/dL
3.Anamnesi o evidenza di segni/sintomi clinici di scompenso epatico.
4.con evidenza di malattia epatica di eziologia diversa dall’HBV
5.con anamnesi o segni di cirrosi o di ipertensione portale o segni di HCC o anomalie renali clinicamente significative all’ecografia addominale eseguita entro i 6 mesi precedenti allo screening o al momento dello stesso.
6.con una o più delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening secondo la definizione della scala di classificazione delle tossicità DAIDS :a. Stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) = grado 3 (<60 mL/min/1,73m²) calcolata con la formula CKD-EPIb. Innalzamento della lipasi pancreatica = grado 3c. Innalzamento dell’amilasi pancreatica = grado 3d. Emoglobina =10,9 g/dL (maschi), =10,4 g/dL (femmine)e. Conta piastrinica = limite inferiore della norma (LLN) f. Alfa-fetoproteina (AFP) >100 ng/mL g.
7.con coagulopatie o disturbi emorragici,:a.Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,1 x ULN b.Tempo di tromboplastina parziale > 1,1 x ULN c.Qualsiasi segno di sanguinamento prolungato (>10 minuti)
8.con emoglobinopatia
9.sottoposti a biopsia epatica prima dello screening.
10.con anamnesi di amiloidosi
11.che non acconsentono alla trasfusione di sangue
12. con emoglobina A1c >8% allo screening
13.con anamnesi di neoplasia maligna entro i 5 anni precedenti allo screening
14.con ritmo sinusale anomalo
15.con aritmia cardiaca attuale o pregressa
16.con qualsiasi patologia attuale o pregressa
17.che sono stati sottoposti a un trapianto d’organo
18.con patologia cutanea clinicamente significativa, attuale o pregressa, che richieda un trattamento regolare o periodico
19.con un quadro di abuso clinicamente significativo di alcol o farmaci entro i 12 mesi precedenti allo screening
20.con anamnesi di eruzione cutanea da farmaci clinicamente significativa.
21.che hanno assunto una delle terapie non consentite
22.che hanno utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nei 3 mesi antecedenti alla prima dose programmata di intervento dello studio
23.di sesso femminile che sono in gravidanza o allattano al seno o pianificano una gravidanza durante l’arruolamento in questo studio o entro i 90 giorni successivi all’ultima dose di intervento dello studio
24.di sesso maschile che intendono concepire un figlio durante l’arruolamento in questo studio o entro i 90 giorni successivi all’ultima dose di intervento dello studio
25.che si sono sottoposti a un intervento chirurgico di notevole entità, entro le 12 settimane precedenti allo screening
26.Il partecipante è un dipendente dello sperimentatore o del centro di sperimentazione direttamente coinvolto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di detto sperimentatore o centro di sperimentazione oppure è un familiare di un dipendente o dello sperimentatore
27.Soggetti vulnerabili
28.con allergie, ipersensibilità o intolleranza note a JNJ-3989 and JNJ-6379 o ai relativi eccipienti
29.con controindicazioni all’uso di ETV, tenofovir disoproxil o TAF secondo le informazioni di prescrizione locali
30.Per i partecipanti che si sottoporranno alla leucoaferesi facoltativa: controndicazioni all’uso di anticoagulanti a base di citrato secondo le informazioni di prescrizione locali |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in the proportion of HBsAg positive hepatocytes between baseline and on-treatment Week 40. |
| Variazioni della proporzione di epatociti HBsAg positivi tra il basale e la Settimana 40 durante il trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Changes between baseline and on-treatment liver biopsy in intrahepatic immune response (eg, CD45+ T-cells, CD4+ T-cells, CD8+ T-cells, Natural Killer cells, and dendritic cells) in terms of proportion of cells, cell types, and spatial redistribution.
2a. Changes from baseline in intrahepatic viral parameters (such as cccDNA, pgRNA, intrahepatic RNA, or HBsAg in terms of copy number, or number of positive cells).
2b. Changes from baseline in intrahepatic cccDNA levels and transcriptional activity (pgRNA/cccDNA ratio).
3a. The proportion of participants during the study intervention and follow-up phases with:
-HBsAg seroclearance at Week 72 (ie, 24 weeks after completion of all study interventions at Week 48) without restarting NA treatment.
-(Sustained) Reduction, suppression, and/or seroclearance considering single and multiple markers (such as HBsAg, HBeAg, HBV DNA and ALT)
-HBsAg and HBeAg seroconversion
-Flares (virologic, biochemical, and clinical)
3b. Time to first HBsAg seroclearance
4. Proportion of participants with virologic breakthrough.
5. Changes from baseline in HBV-specific peripheral blood T-cell responses during the study intervention and follow-up phases.
6. Proportion of participants with (S)AEs and abnormalities in clinical laboratory tests (including hematology, blood biochemistry, blood coagulation, urinalysis, urine chemistry, and renal biomarkers), 12-lead ECGs, vital signs, and physical examinations throughout the study.
7. Plasma PK parameters of JNJ-3976, JNJ-3924, JNJ-6379, and optionally of NA, as applicable. |
1. Variazioni, tra il basale e la biopsia epatica durante il trattamento, della risposta immunitaria intraepatica (ad es. cellule T CD45+, CD4+ e CD8+, cellule natural killer e cellule dendritiche) in termini di proporzione e tipi di cellule e di ridistribuzione spaziale.
2a. Variazioni rispetto al basale dei parametri virali intraepatici (quali cccDNA, pgRNA, RNA intraepatico o HBsAg in termini di numero di copie o numero di cellule positive)
2b.Variazioni rispetto al basale dei livelli di cccDNA intraepatico e dell'attività trascrizionale (rapporto pgRNA/cccDNA)
3a.La proporzione dei partecipanti che, durante l'intervento dello studio e le fasi di follow-up, presentano:
-Clearance sierica di HBsAg alla Settimana 72 (ossia, 24 settimane dopo il completamento di tutti gli interventi dello studio alla Settimana 48) senza iniziare nuovamente il trattamento con l'AN.
-Riduzione, soppressione, e/or clearance sierica (duratura) considerando marcatori singoli e molteplici (quali HBsAg, HBeAg, DNA HBV e ALT)
-Sieroconversione HBsAg e HBeAg
-Riacutizzazioni (virologiche, biochimiche, e cliniche)
3b.Tempo alla prima clearance sierica di HBsAg
4.Proporzione dei partecipanti con breakthrough virologico
5.Variazioni rispetto al basale delle risposte delle cellule T del sangue periferico specifiche per l'HBV durante le fasi di intervento dello studio e di follow-up
6.Proporzione di partecipanti che presentano (S)AE e anomalie negli esami clinici di laboratorio (incluse analisi ematologiche, analisi ematobiochimiche, test di coagulazione ematica, analisi delle urine, esami chimici delle urine e biomarcatori renali), ECG a 12 derivazioni, segni vitali ed esami obiettivi durante lo studio
7.Parametri farmacocinetici plasmatici di JNJ-3976, JNJ-3924, JNJ-6379 e facoltativamente dell'AN, secondo quanto applicabile |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study duration. |
| Durante tutta la durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| New Zealand |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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