| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-negative gastric adenocarcinoma harboring FGFR genetic aberrations |
| Adenocarcinoma gastrico HER2-negativo che presenta aberrazioni genetiche di FGFR |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stomach cancer |
| Carcinoma gastrico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10001150 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma gastric |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Substudy 1
To evaluate the objective response rate (ORR) of patients with HER2neg FGFRfus/amp/mt GAC treated with derazantinib
Substudy 2
To determine the RP2D of derazantinib-paclitaxel-ramucirumab in combination in patients with HER2neg FGFRfus/amp/mt GAC
Substudy 3
To evaluate the ORR of patients with HER2neg FGFRfus/amp/mt GAC treated with either derazantinib, derazantinib-paclitaxel-ramucirumab, derazantinib-atezolizumab, or paclitaxel-ramucirumab |
• Sottostudio 1
Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) dei pazienti con GAC HER2neg FGFRfus/amp/mt trattati con derazantinib
• Sottostudio 2
Determinare la RP2D di derazantinib-paclitaxel-ramucirumab in combinazione nei pazienti con GAC HER2neg FGFRfus/amp/mt
• Sottostudio 3
Valutare l’ORR dei pazienti con GAC HER2neg FGFRfus/amp/mt trattati con derazantinib, derazantinib-paclitaxel-ramucirumab, derazantinib-atezolizumab o paclitaxel-ramucirumab |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of the study drugs, as measured by ORR, and by disease control rate, duration of response, progression-free survival, and overall survival.
To compare the ORR, DCR, DOR, PFS, and OS of patients treated with derazantinib monotherapy, derazantinib-paclitaxel-ramucirumab, and derazantinib-atezolizumab each with that of patients treated with paclitaxel-ramucirumab (derived from data from Substudy 3).
To compare antitumor efficacy in patients treated with derazantinib monotherapy to that of patients treated with derazantinib-paclitaxelramucirumab / derazantinib-atezolizumab as well as patients treated with derazantinib-paclitaxel-ramucirumab compared to that of patients treated with paclitaxel-ramucirumab.
To assess the safety and tolerability of the study drugs.
To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of derazantinib and paclitaxel when administered in combination.
To evaluate changes, and assess the quality of life and symptom response from baseline |
• Valutare l‘efficacia dei farmaci dello studio, misurata mediante ORR (nel Sottostudio 2) e tasso di controllo della malattia (DCR), durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).
• Mettere a confronto ORR, DCR, DOR, PFS, e OS dei pazienti trattati con derazantinib in monoterapia, con derazantinib-paclitaxel-ramucirumab e con derazantinib-atezolizumab con quelli dei pazienti trattati con paclitaxel-ramucirumab (informazioni derivate dai dati del Sottostudio 3).
• Confrontare l‘efficacia antitumorale nei pazienti trattati con derazantinib in monoterapia con quella dei pazienti trattati con derazantinib-paclitaxel-ramucirumab e derazantinib-atezolizumab, così come dei pazienti trattati con derazantinib-paclitaxel-ramucirumab rispetto a quella dei pazienti trattati con paclitaxel-ramucirumab, misurata mediante ORR, DCR, DOR, PFS e OS, al fine di analizzare il contributo di derazantinib nel trattamento combinato.
• Valutare... |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: This study is an open-label, multiple-cohort, multicenter Phase 1b and randomized Phase 2 study, comprising three substudies.
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Questo è uno studio in aperto, a coorte multipla, multicentrico di fase 1b e randomizzato di fase 2, comprendente tre sottostudi.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent signed by the patient indicating that they understand the purpose of, and procedures required for, the study, and are willing to participate in the study, prior to any study-related procedure.
2. Male or female aged = 18 years.
3. Histologically-confirmed adenocarcinoma of the gastro-esophageal junction or stomach.
4. Negative HER2 status obtained from the most recent available tissue sample.
5. Inoperable recurrent, locally-advanced adenocarcinoma or progressing stage IV adenocarcinoma of the gastro-esophageal junction or stomach, and prior antitumor treatment as specified for each
Substudy:
- Substudy 1 : Patients with radiographically-documented disease progression after either standard first- or second-line treatment, and no approved treatment alternative.
- Substudy 2: Patients with radiographically-documented disease progression after standard first-line treatment, and per Investigator assessment considered suitable to tolerate the treatment regimen.
- Substudy 3: Patients with objective radiographically-documented disease progression:
° During, or within 6 months after, administration of the last cycle of adjuvant / neoadjuvant / perioperative chemotherapy (platinum plus fluoropyrimidine with or without antracycline and/or taxane and/or irinotecan) for locally advanced disease, or
° During, or any time after, administration of the last cycle of first-line taxane-free chemotherapy (platinum plus fluoropyrimidine with or without antracycline) for metastatic disease or locally advanced disease.
- TCS Group: Patients enrolled in the TCS Groups (of Cohort 3.1, 3.2 or 3.3) need to have disease that is safely amenable to biopsies.
6. Positive test for eligible FGFRfus/amp/mt status as per central testing.
7. For Substudies 1 and 3, measurable disease as defined by the Investigator using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 criteria (RECIST 1.1) disease per RECIST 1.1 is not required for Substudy 2.
8. ECOG PS 0 or 1.
9. Adequate organ functions, as indicated by Screening visit local laboratory values
10. Men and women of childbearing potential must agree to avoid impregnating a partner or becoming pregnant, respectively, during the study, and for at least 150 days after the last dose of study drug. |
1. Consenso informato firmato dal paziente che indichi la comprensione dello scopo dello studio e delle procedure richieste, nonché la volontà di partecipare allo studio, prima di qualsiasi procedura ad esso correlata.
Nota: una valutazione in due parti dell’idoneità richiede che i pazienti forniscano una seconda firma nella sezione designata dell’ICF, che confermi il risultato positivo dell’analisi e documenti la decisione informata di partecipare allo studio, ai fini dell’avvio di qualsiasi procedura correlata allo studio (vedere Sezione 3.1.4).
2. Soggetto di sesso maschile o femminile di età =18 anni.
3. Adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea o dello stomaco confermato a livello istologico. Nota: al ricevimento del risultato positivo dell’analisi molecolare, è richiesto ogni sforzo per inviare i campioni di tessuto tumorale d’archivio per la diagnostica correlativa e di conferma e la ricerca biomedica.
4. Stato HER2 negativo ottenuto dal campione di tessuto disponibile più recente.
Nota: lo stato di HER2 dei pazienti con GAC deve essere valutato usando i protocolli standard approvati, compresi, ma non a titolo esclusivo, FISH, ibridazione in situ cromogenica o ad argento (CISH) o immunoistochimica (IHC), in conformità con gli standard istituzionali. I pazienti con uno stato HER2-positivo (HER2pos) basato su amplificazione di HER2 (tramite FISH o CISH) oppure, se FISH/CISH non sono disponibili, su un punteggio HER2 IHC pari a 3+, non sono idonei e non devono essere esaminati dal punto di vista molecolare per l’espressione di FGFRfus/amp/mt.
5. Adenocarcinoma ricorrente non operabile1 localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea o dello stomaco in progressione allo stadio IV e precedente trattamento antitumorale, come specificato per ciascun Sottostudio:
• Sottostudio 1: pazienti che presentano progressione di malattia documentata radiograficamente dopo trattamento standard di prima o di seconda linea e nessuna alternativa terapeutica approvata.
• Sottostudio 2: pazienti che presentano progressione di malattia documentata radiograficamente dopo il trattamento standard di prima linea e secondo la valutazione dello sperimentatore ritenuti idonei a tollerare il regime di trattamento.
• Sottostudio 3: pazienti che presentano progressione di malattia obiettiva documentata radiograficamente:
– Durante o entro i 6 mesi successivi, la somministrazione dell’ultimo ciclo di chemioterapia adiuvante/neoadiuvante/perioperatoria (platino più fluoropirimidina con o senza antracicline e/o taxano e/o irinotecano) per malattia localmente avanzata, o
Nota: se il paziente ha precedentemente ricevuto taxano, deve essere rispettato un intervallo di 6 mesi senza taxano, dopo l’ultima somministrazione di trattamento contenente taxano
– Durante o in qualsiasi momento dopo la somministrazione dell’ultimo ciclo di chemioterapia di prima linea senza taxano (platino più fluoropirimidina con o senza antracicline) per la malattia metastatica o localmente avanzata.
• Gruppo TCS: i pazienti arruolati nei Gruppi TCS (delle Coorti 3.1, 3.2 o 3.3) devono presentare una malattia che possa essere sottoposta in modo sicuro a biopsie.
6. Analisi positiva per lo status FGFRfus/amp/mt idoneo come da analisi centrale.
Nota: per il Sottostudio 3, l’ambito delle aberrazioni genetiche idonee di FGFR può essere modificato, prendendo in considerazione i risultati ottenuti dal Sottostudio 1. La positività alle analisi locali deve essere confermata a livello centrale prima dell’inizio del trattamento.
7. Per i Sottostudi 1 e 3, una malattia misurabile definita dallo sperimentatore usando i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1)
Nota: per il Sottostudio 2, non è richiesta la malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
8. PS ECOG pari a 0 o 1.
9. Funzioni d’organo adeguate, come indicato dai valori del laboratorio locale della visita di screening
10. Uomini e donne in età fertile devono accettare di... |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Receipt of prior cancer treatment within specific interval periods (see Exclusion criterion 1).
2. For patients enrolled in Substudy 1, prior treatment with FGFR inhibitors.
3. For patients enrolled in Substudy 2 and 3, prior treatment with
- Taxanes within 6 months prior to randomization
- FGFR inhibitors or pathway-targeting agents
- Anti-VEGF(R) therapeutic antibody or pathway-targeting agents.
4. For patients enrolled in Substudy 3, prior treatment with antiprogrammed cell death receptor-1 (PD-1) or anti-programmed death ligand-1 (PD-L1) therapeutic antibody or pathway-targeting agents.
5. Concurrent evidence of corneal or retinal disorder, including but not limited to bullous/band keratopathy, keratoconjunctivitis (unless keratoconjunctivitis sicca),
corneal abrasion (unless related to trauma), inflammation/ulceration, confirmed by ophthalmological examination.
6. History of clinically significant cardiac disorders: myocardial infarction, or New York Heart Association Class II to IV congestive heart failure, within 6 months of the first dose of study drug; concurrent and clinically significant abnormalities on electrocardiogram [ECG] at Screening, including a QT interval corrected by Fridericia's formula [QTcF]1 > 450 ms for males or > 460 ms for females.
7. Any unresolved clinically-significant Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade =2 toxicity (except for alopecia, Grade 2 platinum-therapy-related neuropathy, and/or Grade 2 anemia, from previous anti-tumor treatment and/or from medical/surgical procedures/interventions).
8. Known central nervous system (CNS) metastases.
9. Lack of recovery from major surgery after 4 weeks, or major elective surgery is planned during the foreseeable duration of the patient's participation in the study.
10. Concurrent uncontrolled or active infection with human immunodeficiency virus (HIV; known HIV 1/2 antibodies positive).
11. Active hepatitis B, or hepatitis C. Active hepatitis B is defined as a known positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) result. Active hepatitis C is defined by a known positive hepatitis C antibody result and known quantitative hepatitis C virus (HCV) RNA results greater than the lower limits of detection of the assay.
12. Active tuberculosis.
...
22. Pregnant or breast feeding.
Applicable to patients considered for enrollment in Substudy 2 or 3:
23. Uncontrolled arterial hypertension, with a systolic blood pressure = 150 mm Hg or a diastolic blood pressure = 90 mm Hg despite standard medical management.
24. History of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to study entry.
25. History of clinically relevant bleeding disorders, vasculitis, or had a significant bleeding episode from the gastrointestinal tract within 3 months prior to study entry.
26. History of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered 'significant') during the 3 months prior to randomization.
27. The patient is receiving therapeutic anticoagulation with warfarin, low-molecular weight heparin, or similar agents.
28. Child-Pugh B or C liver cirrhosis.
Applicable only to patients considered for enrollment in Substudy 3:
29. Administration of a live, attenuated vaccine within 30 days prior to randomization.
30. Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to first dose of study drug or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the study; inhaled, intranasal, intraocular, topical, and intra-articular joint injections are allowed.
31. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently).
32. History of allogeneic stem cell or solid organ transplantation.
...
35.History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis)... |
1. Ricezione di precedenti terapie antitumorali entro specifici intervalli temporali (vedere criterio di esclusione 1).
2. Per i pazienti arruolati nel Sottostudio 1, precedente trattamento con inibitori di FGFR
3. Per i pazienti arruolati nei Sottostudi 2 e 3, precedente trattamento con
• taxani entro i 6 mesi prima della randomizzazione
• inibitori di FGFR o agenti mirati contro il pathway di FGFR
• anticorpo terapeutico anti-VEGF(R) o agenti mirati contro il pathway di VEGF(R).
4. Per i pazienti arruolati nel Sottostudio 3, precedente trattamento con anticorpo terapeutico o agenti mirati contro il pathway del recettore di morte cellulare programmata-1 (PD-1) o del ligando di morte cellulare programmata-1 (PD-L1).
5. Attuale evidenza di disturbo corneale o retinico, incluse, ma non a titolo esclusivo, cheratopatia bollosa/a banda, cheratocongiuntivite (a meno che non si tratti di cheratocongiuntivite secca), abrasione corneale (a meno che correlata a trauma), infiammazione/ulcerazione, confermate da un esame oftalmologico.
6. Anamnesi di patologie cardiache clinicamente significative: infarto del miocardio o insufficienza cardiaca congestizia di Classe II-IV secondo la New York Heart Association, entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco dello studio; anomalie sull’elettrocardiogramma [ECG] concomitanti e clinicamente significative allo screening, incluso un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia [QTcF]3 >450 ms per i soggetti di sesso maschile o >460 ms per i soggetti di sesso femminile.
7. Qualsiasi tossicità di grado =2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) clinicamente-significativa non risolta (eccetto per alopecia, neuropatia di grado 2 correlata a terapia con platino e/o anemia di Grado 2, da precedente trattamento antitumorale e/o da procedure/interventi medici/chirurgici).
8. Metastasi accertate al sistema nervoso centrale (SNC).
9. Mancanza di recupero da un intervento chirurgico maggiore dopo 4 settimane o intervento chirurgico elettivo maggiore pianificato nella durata prevista della partecipazione del paziente allo studio.
10. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV; positività nota agli anticorpi anti-HIV-1/2) concomitante non controllata o attiva.
11. Epatite B o epatite C attiva. L’epatite B attiva è definita come risultato positivo noto all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg). L’epatite C attiva è definita come risultato positivo noto al test dell’anticorpo dell’epatite C e risultati noti quantitativi dell’RNA del virus dell’epatite C (HCV) superiori ai limiti inferiori di sensibilità del test.
12. Tubercolosi attiva.
…
22. Gravidanza o allattamento al seno.
Applicabili ai pazienti presi in considerazione per l‘arruolamento nel Sottostudio 2 o 3
23. Ipertensione arteriosa non controllata, con una pressione sanguigna sistolica =150 mm Hg o una pressione sanguigna diastolica =90 mm Hg nonostante la gestione medica standard.
24. Anamnesi di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio.
25. Anamnesi di disturbi di sanguinamento clinicamente rilevanti, vasculite o significativo episodio di sanguinamento dal tratto gastrointestinale nei 3 mesi precedenti l’ingresso nello studio
Nota: i pazienti con un episodio pregresso di sanguinamento gastrointestinale possono essere presi in considerazione per l’arruolamento se un’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore, effettuata dopo l’evento di sanguinamento, ha dimostrato che la fonte di sanguinamento gastrointestinale è stata identificata e il rischio di un nuovo sanguinamento è basso.
26. Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (accesso venoso o trombosi da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerati “significativi”) durante i 3 mesi precedenti la randomizzazione.
27. Il paziente riceve terapia anticoagulante con warfarin, eparina a basso peso molecolare... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For all cohorts in Substudies 1 and 3, the primary endpoint is objective response rate (ORR), as measured by the proportion of patients with confirmed complete response (CR) or partial response (PR) by blinded independent central review (BICR) per RECIST 1.1. To determine the study population for Substudy 3, the outcomes of patients with HER2neg FGFRfus/amp/mt GAC treated with derazantinib in Substudy 1 are to be analyzed per cohort.
In Substudy 2, the primary endpoint is the recommended Phase 2 dose (RP2D) of derazantinib-paclitaxel-ramucirumab in combination, estimated from safety and tolerability according to the aggregate of dose-limiting toxicity (DLT) criteria and adverse event (AE) data, and considering further PK and efficacy data of the combination. If the triple combination is not tolerated at the lowest dose level, the combination of derazantinib and paclitaxel will be explored instead. In a joint decision,
the IDMC, Investigators, and the Sponsor will determine the RP2D. |
Per tutte le coorti, nei Sottostudi 1 e 3, l’endpoint primario è l’ORR, misurato tramite la percentuale di pazienti con risposta completa (CR)4 o risposta parziale (PR)5 confermata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST 1.1. Per determinare la popolazione di studio per il Sottostudio 3, devono essere analizzati per coorte i risultati dei pazienti con GAC HER2neg FGFRfus/amp/mt trattati con derazantinib nel Sottostudio 1.
Nel Sottostudio 2, l’endpoint primario è la RP2D di derazantinib-paclitaxel-ramucirumab in combinazione, stimata da sicurezza e tollerabilità in base all’aggregato dei criteri DLT e dei dati sugli eventi avversi (EA), e considerando ulteriori dati di PK ed efficacia della combinazione. Se la tripla combinazione non viene tollerata al livello di dose più basso, sarà esplorata al suo posto la combinazione di derazantinib e paclitaxel. In una decisione congiunta, IDMC, sperimentatori e sponsor dovranno determinare la RP2D. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For all cohorts in Substudies 1 and 3, efficacy will be evaluated on C3D1 ±7 days, then every 8 weeks (±7 days) for the first 6 months, and every 12 weeks (±7 days) thereafter.
In Substudy 2, DLT interval is defined as the first 28-day interval of study treatment. |
Per tutte le coorti nei Sottostudi 1 e 3, l'efficacia sarà valutata a C3D1 ± 7 giorni, quindi ogni 8 settimane (± 7 giorni) per i primi 6 mesi e successivamente ogni 12 settimane (± 7 giorni).
Nel Sottostudio 2, l'intervallo DLT è definito come il primo intervallo di 28 giorni del trattamento in studio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints for Substudy 1:
- PFS of patients treated with derazantinib, as measured from patient enrollment to PD date by BICR
- DCR, as measured by the proportion of patients with confirmed CR, PR or stable disease (SD) by BICR
- DOR, as calculated from the first date of documented tumor response to disease progression by BICR (or death if no documentation of PD is obtained)
- OS, as measured from patient enrollment to time of death
- Safety and tolerability of study drugs, as measured by the frequency and severity of AEs (graded by CTCAE version 5.0), clinical laboratory parameters, vital signs, ECOG PS, physical examinations (including eye examinations), and ECG parameters over time
Secondary endpoints for Substudy 2:
- ORR, as measured by the proportion of patients with confirmed CR or PR by BICR
- DCR, as measured by the proportion of patients with confirmed CR, PR or SD by BICR
- DOR, as calculated from the first date of documented tumor response to disease progression by BICR (or death if no documentation of PD is obtained)
- PFS of patients treated with derazantinib-paclitaxel-ramucirumab, as measured from patient enrollment to PD date by BICR
- OS, as measured from patient enrollment to time of death
- Safety and tolerability of study drugs, as measured by the frequency and severity of AEs (graded by CTCAE version 5.0), clinical laboratory parameters, vital signs, ECOG PS, physical examinations (including eye examinations), and ECG parameters over time
- Derazantinib (and – if applicable –derazantinib metabolites) plasma concentrations, Cmax, tmax, AUC0-24, AUClast, assessed by measurements in blood samples
- Paclitaxel plasma concentrations, Cmax, tmax, AUC0-24, AUClast, t1/2, AUCinf, T > 0.05 assessed by measurements in blood samples.
Secondary endpoints for Substudy 3:
- ORR of patients treated with derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab, or derazantinib-atezolizumab, as measured by the proportion of patients with confirmed CR or PR by BICR, and for each treatment compared to that of paclitaxelramucirumab.
- PFS of patients treated with either derazantinib, derazantinibpaclitaxel-ramucirumab, or derazantinib-atezolizumab, as measured from randomization to PD date by BICR, and for each treatment compared to that of paclitaxel-ramucirumab.
- DCR of patients treated with derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab,or derazantinib-atezolizumab, as measured by the proportion of patients with confirmed CR, PR or stable disease (SD)1 by BICR, and for each treatment compared to that of paclitaxel-ramucirumab.
- DOR of patients treated with either derazantinib, derazantinibpaclitaxelramucirumab, or derazantinib-atezolizumab, as calculated from the first date of documented tumor response to disease progression by BICR (or death if no documentation of PD is obtained), and for each treatment compared to that of paclitaxel-ramucirumab.
- OS of patients treated with either derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab, or derazantinib-atezolizumab, as measured from patient enrollment to time of death, and for each treatment compared to that of paclitaxel-ramucirumab. |
Endpoint secondari per il Sottostudio 1:
- PFS di pazienti trattati con derazantinib, misurata dall'arruolamento dei pazienti alla data PD dal BICR
- DCR, misurato dalla proporzione di pazienti con CR, PR o malattia stabile (SD) confermata dal BICR
- DOR, calcolato a partire dalla prima data della risposta tumorale documentata alla progressione della malattia da parte del BICR (o morte se non si ottiene la documentazione di PD)
- OS, misurato dall'arruolamento del paziente al momento della morte
- Sicurezza e tollerabilità dei farmaci in studio, misurate in base alla frequenza e alla gravità degli eventi avversi (classificati secondo CTCAE versione 5.0), parametri clinici di laboratorio, segni vitali, ECOG PS, esami fisici (compresi esami oculistici) e parametri ECG nel tempo
Endpoint secondari per il Sottostudio 2:
- ORR, misurato dalla percentuale di pazienti con CR o PR confermati dal BICR
- DCR, misurato dalla percentuale di pazienti con CR, PR o SD confermati dal BICR
- DOR, calcolato a partire dalla prima data della risposta tumorale documentata alla progressione della malattia da parte del BICR (o morte se non si ottiene la documentazione di PD)
- PFS di pazienti trattati con derazantinib-paclitaxel-ramucirumab, misurati dall'arruolamento dei pazienti alla data PD dal BICR
- OS, misurato dall'arruolamento del paziente al momento della morte
- Sicurezza e tollerabilità dei farmaci in studio, misurate in base alla frequenza e alla gravità degli eventi avversi (classificati secondo CTCAE versione 5.0), parametri clinici di laboratorio, segni vitali, ECOG PS, esami fisici (compresi esami oculistici) e parametri ECG nel tempo
- Concentrazioni plasmatiche di derazantinib (e - se del caso - metaboliti diderazantinib), Cmax, tmax, AUC0-24, AUClast, valutate mediante misurazioni in campioni di sangue
- Concentrazioni plasmatiche di paclitaxel, Cmax, tmax, AUC0-24, AUClast, t1 / 2, AUCinf, T> 0,05 valutate mediante misurazioni in campioni di sangue.
Endpoint secondari per il Sottostudio 3:
- ORR di pazienti trattati con derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab o derazantinib-atezolizumab, misurati in base alla percentuale di pazienti con CR o PR confermati da BICR e per ciascun trattamento rispetto a quello di paclitaxelramucirumab.
- PFS di pazienti trattati con derazantinib, derazantinibpaclitaxel-ramucirumab o derazantinib-atezolizumab, misurati dalla randomizzazione alla data PD dal BICR e per ciascun trattamento rispetto a quello del paclitaxel-ramucirumab.
- DCR di pazienti trattati con derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab o derazantinib-atezolizumab, misurati in base alla percentuale di pazienti con CR, PR o malattia stabile (SD) 1 confermata da BICR e per ciascun trattamento rispetto a quello di paclitaxel-ramucirumab .
- DOR di pazienti trattati con derazantinib, derazantinibpaclitaxelramucirumab o derazantinib-atezolizumab, come calcolato dalla prima data della risposta tumorale documentata alla progressione della malattia da BICR (o decesso se non si ottiene la documentazione di PD) e per ciascun trattamento rispetto a quello di paclitaxel-ramucirumab.
- OS di pazienti trattati con derazantinib, derazantinib-paclitaxelramucirumab o derazantinib-atezolizumab, misurati dall'arruolamento dei pazienti al momento del decesso e per ciascun trattamento rispetto a quello di paclitaxel-ramucirumab. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All patients will undergo assessments for clinical safety on D1 of Cycle 1 and on D1 (+3 days) of every subsequent treatment cycle, with paclitaxel-ramucirumab-treated patients also undergoing these assessments at the treatment administration visits on D8 (+3 days) and D15 (+3 days) of every treatment cycle.
Efficacy will be evaluated on C3D1 ±7 days, then every 8 weeks (±7 days) for the first 6 months, and every 12 weeks (±7 days) thereafter (see Section 5.3.3.2).
AEs will be assessed continuously and at every study visit.
HR-QoL questionnaires will be completed by the patient before the patient sees the physician (i.e., at the start of the visit) on D1 of every cycle |
Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazioni per la sicurezza clinica al D1 del ciclo 1 e su D1 (+3 giorni) di ogni successivo ciclo di trattamento, con i pazienti trattati con paclitaxel-ramucirumab sottoposti anche a tali valutazioni durante le visite di somministrazione del trattamento in D8 (+3 giorni) e D15 (+3 giorni) di ogni ciclo di trattamento.
L'efficacia sarà valutata su C3D1 ± 7 giorni, quindi ogni 8 settimane (± 7 giorni) per i primi 6 mesi e successivamente ogni 12 settimane (± 7 giorni) (vedere Sezione 5.3.3.2).
Gli eventi avversi saranno valutati continuamente e ad ogni visita dello studio.
I questionari HR-QoL saranno completati dal paziente prima che il paziente veda il medico (cioè all'inizio della visita) su D1 di ogni ciclo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Open-label, multiple-cohort, multicenter Phase 1b |
| Fase 1b multicentrico a coorte multipla, in aperto |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio di fase 1b multicentrico, a coorte multipla, in aperto e di fase 2 randomizzato |
| Open-label, multiple-cohort, multicenter Phase 1b and randomized Phase 2 study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study ends when the last patient completes the last study-related phone-call or visit, discontinues from the study or is lost to follow-up (i.e. the patient is unable to be contacted by the investigator). |
| Lo studio termina quando l'ultimo paziente completa l'ultima telefonata o visita relativa allo studio, interrompe lo studio o viene perso al follow-up (ovvero, il paziente non è raggiungibile dallo sperimentatore). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
