| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| gastroenteropancreatic (GEP) and thoracic neuroendocrine tumor (NET) |
| tumori neuroendocrini (NET) gastroenteropancreatici (GEP) e toracici |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| gastroenteropancreatic (GEP) and thoracic neuroendocrine tumor (NET) |
| tumori neuroendocrini (NET) gastroenteropancreatici (GEP) e toracici |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To demonstrate safety, tolerability and activity of cabozantinib and lanreotide association in patients with well differentiated GEP and thoracic NETs
I stage
• To evaluate the safety and tolerability of cabozantinib plus lanreotide.
II and III stage (Co-primary objectives)
• To evaluate the safety and tolerability of cabozantinib plus lanreotide.
• To evaluate the activity of cabozantinib and lanreotide combination in terms of Objective Response Rate (ORR) according to the RECIST 1.1 criteria. |
• Dimostrare sicurezza, tollerabilità e attività di cabozantinib in associazione a lanreotide in pazienti con NET ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, del tratto gastroenteropancreatico (GEP-NET inclusi NET del pancreas, del piccolo intestino, dello stomaco e del retto), NET toracici (inclusi carcinoide tipico e atipico e NET del timo) e NET a primitività ignota
Stage I
• Valutare sicurezza e tollerabilità di cabozantinib in associazione a lanreotide
Stage II e III (Obiettivi co-primari)
• Valutare sicurezza e tollerabilità di cabozantinib in associazione a lanreotide
• Valutare l’attività di cabozantinib in associazione a lanreotide in termini di tasso di risposte obiettive (ORR - Objective Response Rate) in accordo con i criteri RECIST 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the Progression Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS)
The exploratory objectives of this study are:
To assess the immunohistochemical expression of MET, AXL, VEGFR2 with the aim to identify predictive or prognostic molecular targets.
Translational evaluations will be performed with the aim to select and identify tissue biomarkers modulating treatment activity and/or safety. |
• Valutare la sopravvivernza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS)
Obiettivi esplorativi:
Valutare l’espressione immunoistochimica di MET, AXL e VEGFR2 su tessuto pre-trattamento con l’obiettivo di identificare biomarcatori modulanti l’attività e/o la sicurezza del trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all of the following inclusion criteria to be enrolled in the study:
- voluntary written informed consent obtained before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to future medical care;
- Patients with unresectable, advanced or metastatic neuroendocrine well differentiated GEP-NET (pancreatic NET (G2-G3), Small Intestinal NET, stomach NET, rectum NET) with Ki67 ¿ 10%.
- Patients with unresectable, advanced or metastatic neuroendocrine well differentiated thoracic NET (typical and atypical lung NET, thymus NET)
- Patients with unresectable, advanced or metastatic neuroendocrine well differentiated unknown primary NET with Ki67 ¿ 10%.
- Locally advanced or metastatic disease documented as progressive by RECIST v1.1. on CT-scan or MRI at baseline and within 12 months prior to baseline.
- disease that is not amenable to surgery with curative intent;
- presence of at least one measurable target lesion for further evaluation according to RECIST v1.1;
- age =18 years;
- eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1(see APPENDIX I)
- Octreoscan and/or PET 68Ga positive and/or IHC for SSTR2;
- advanced GEP, thoracic and unknown origin NET limited to treatment naïve patients or who have received maximum 1 prior systemic regimen for metastatic disease (biological therapy, chemotherapy or somatostatin analogs, including PRRT);
- Prior PRRT therapy must be completed at least 6 months prior to enrollement;
- Prior treatment with somatostatin analogs, biologic therapy, immunotherapy, chemotherapy, investigational agent for malignancy, and/or radiation must be completed at least 28 days prior to registration;
- Prior treatment with hepatic artery embolization (including bland embolization, chemoembolization, and selective internal radiation therapy) or ablative therapies must be completed at least 28 days prior to registration;
- Prior treatment with cabozantinib or lanreotide are not allowed;
- Patients should have resolution of any toxic effects of prior therapy (except alopecia and fatigue) to National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0, grade 1 or less;
- Patients must have completed any major surgery at least 12 weeks prior to registration and any minor surgery (including uncomplicated tooth extractions) at least 28 days prior to registration; complete wound healing from major surgery must have occurred at least 28 days prior to registration, and complete wound healing from minor surgery must have occurred at least 10 days prior to registration
- Non-functioning tumors;
- all of the following laboratory test findings:
- Hemoglobin > 9 g/dL (5.6 mmol/L)
- WBC > 2,000/mm3
- Neutrophils > 1,500/mm3
- Platelets > 100,000/mm3
- AST or ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN if liver metastases are present)
- Total Bilirubin < 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
- Serum creatinine < 1.5 x upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance = 40 mL/min (measured or calculated by Cockroft-Gault formula)
- Lipase < 2.0 x the upper limit of normal and no radiologic or clinical evidence of pancreatitis
- PT-INR/PTT = 1.5 x upper limit of normal.
- Availability of a representative FFPE tumor specimen collected before starting treatment with cabozantinib and lanreotide that enables the definitive diagnosis of NET (the archival specimen must contain adequate viable tumor tissue to enable candidate biomarkers status; the specimen may consist of a tissue block or at least 10 unstained serial sections with 3 microns of thickness; for core needle biopsy specimens, at least two cores should be available for evaluation) |
- Modulo di Consenso Informato scritto
- Pazienti affetti da GEP-NET ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, (inclusi NET del pancreas G2-G3, NET del piccolo intestino, dello stomaco e del retto), con Ki67 = 10%
- Pazienti affetti da NET toracici ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, (inclusi carcinoide polmonare tipico e atipico e NET del timo)
- Pazienti affetti da NET a primitività ignota ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici con Ki67 =10%
- Malattia localmente avanzata o metastatica documentata secondo i criteri RECIST v1.1 tramite TC o RMN al basale e entro 12 mesi prima del basale
- Malattia non suscettibile di chirurgia radicale ad intento curativo
- Presenza di almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
- Età =18 anni
- ECOG Performance Status 0-1
- Positività ad Octreoscan e/o 68Ga – PET e/o positività immunoistochimica per SSTR2
- Pazienti con GEP-NET, NET toracici e NET a primitività ignota non pretrattati o che hanno ricevuto al massimo una precedente linea di terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica (terapia biologica, SSA, chemioterapia; radioteapia recettoriale - PRRT)
- Precedente trattamento con PRRT deve essere concluso da almeno 6 mesi prima del trattamento
- Precedente trattamento con analoghi della somatostatina, terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, precedent trial clinici, e/o radioterapia devono essere completati almeno 28 giorni prima dell’inserimento nello studio.
- Precedente trattamento con embolizzazione o chemioembolizzazione o radiofrequenza devono essere completati almeno 28 giorni prima l’inserimento nello studio.
- Prima dell’ingresso nello studio i pazienti devono aver risolto o almeno avuto un miglioramentoa tossicità G1 di eventuali eventi avversi inerenti una precedente terapia (ad eccezione della alopecia e fatigue) in accordo ai criteri del National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0;
- I pazienti devono aver completato un intervento di chirurgia maggiore entro 12 settimane prima dell’ingresso nello studio e una qualsiasi chirurgia minore (incluse le estrazioni dentali complesse) almeno 28 giorni prima dell’ingresso nello studio. La guarigione completa della ferita chirurgica in un intervento di chirurgia maggiore deve essere avvenuta entro 28 giorni prima della inclusione del paziente nello studio e la guarigione completa della ferita chirurgica in un intervento di chirurgia minore deve essere avvenuta entro 10 giorni prima della inclusione del paziente nello studio
- NET non funzionanti
- Tutti i seguenti reperti laboratoristici:
- Emoglobina > 9 g/dL (5.6 mmol/L)
- Globuli Bianchi totali > 2,000/mm3
- Neutrofili > 1,500/mm3
- Piastrine > 100,000/mm3
- AST o ALT < 3 x Limite Superiore di Norma (Upper Limit of Normal, ULN) (< 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
- Bilirubina totale < 1.5 x ULN (eccezion fatta per i soggetti con sindrome di Gilbert, per i quali il limite superiore di bilirubina totale è 3.0 mg/dL)
- Creatinina sierica < 1.5 x ULN o clearance della creatinina = 40 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault)
- Lipasi < 2.0 x ULN e assenza di evidenza clinica o radiologica di pancreatite
- PT-INR/PTT = 1.5 x ULN.
- Disponibilità di tessuto tumorale in paraffina (FFPE, Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) diagnostico per NET. Il tessuto di archivio deve contenere una quantità adeguata di tessuto vitale per consentire la valutazione dei biomarcatori previsti; il campione può essere costituito da un blocchetto di tessuto o da almeno 10 sezioni non colorate seriali; in caso di materiale ottenuto tramite biopsia (core biopsy), almeno due prese bioptiche devono essere disponibili per la valutazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with undifferentiated, poorly differentiated GEP-NET, Thoracic or unknown primary NET;
- Previous therapy for advanced disease > 1 line; any medical adjuvant treatment must have been stopped at least six months before entry into the study;
- Prior treatment with dose superior or equal to 120 mg per month of lanreotide;
- Prior treatment with cabozantinib;
- Prior treatment with any other tyrosine kinase inhibitors or anti-VEGF angiogenic inhibitors is permitted. Prior treatment with non-VEGF-targeted angiogenic inhibitors such as Everolimus is permitted;
- Patients who stopped Everolimus or tyrosine kinase inhibitors or anti-VEGF angiogenic inhibitors treatment less than 4 weeks prior to the start of the study;
- Patients with concomitant treatment with Interferon;
- Patients previously treated with chemotherapy, loco-regional therapy (e.g., chemoembolization) or interferon with last administration less than 4 weeks prior to the start of the study or with toxicity not resolved to less or equal grade 1 at the start of the study;
- PRRT therapy with last administration less than 6 months prior to inclusion in the study or with toxicity not resolved to less or equal grade 1 at the start of the study;
- diagnosis of any second malignancy within the last 5 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or in situ carcinoma of the cervix uteri;
- history of any one or more of the following cardiovascular conditions within the past 6 months: cardiac angioplasty or stenting, myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass graft surgery, symptomatic peripheral vascular disease, Class III or IV congestive heart failure, as defined by the New York Heart Association (NYHA see Appendix II);
- history of aneurysms and arterial dissections. The use of VEGF pathway inhibitors in patients with or without hypertension may favor the formation of aneurysms and / or arterial dissections. Before starting cabozantinib, this risk must be carefully considered in patients with risk factors such as hypertension or history of aneurysm.
- poorly controlled hypertension [defined as systolic blood pressure (SBP) of =140 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) of = 90mmHg];
- history of cerebrovascular accidents, including transient ischemic attack (TIA), pulmonary embolism or untreated deep venous thrombosis (DVT) within the past 6 months. Note: Subjects with recent DVT who have been treated with therapeutic anti-coagulating agents for at least 6 weeks are eligible;
- concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulant (eg. Warfarin, direct thrombin and factor 10a inhibitors) or platelet inhibitors (eg. Clopidrogrel);
- major surgery or trauma within 28 days prior to study entry; the presence of any non-healing wound, fracture, or ulcer (procedures such as catheter placement are not considered to be major surgery);
- known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before the start of the study. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of inclusion;
- With the exclusion of inhaled steroids, chronic treatment with corticosteroids with dose superior of 10 mg/day methylprednisolone equivalent must be avoided; |
- Pazienti con GEP NET e NET toracici scarsamente differenziati o indifferenziati.
- > 1 linea di terapia sistemica precedente per malattia avanzata/metastatica; qualsiasi trattamento medico adiuvante deve esser stato concluso almeno 6 mesi prima dell’arruolamento nello studio.
- Precedente trattamento con dosi pari o superiori a 120 mg/mese di lanreotide.
- Precedente trattamento con cabozantinib.
- Il trattamento precedente con qualsiasi inibitore tirosinkinasico o terapia con farmaci antiangiogenici inibitori dell’asse VEGF/VEGFR è consentito. Il trattamento con farmaci antiangiogenici non inibitori dell’asse VEGF/VEGFR come Everolimus è consentito. Pazienti che hanno interrotto Everolimus o inibitori tirosinkinasici dell’asse VEGF/VEGFR meno di 4 settimane prima dell’arruolamento sono esclusi.
- Pazienti in trattamento concomitante con interferone.
- Pazienti pretrattati con chemioterapia, trattamenti loco-regionali (es: chemioembolizzazione) o interferone la cui ultima somministrazione risalga a meno di 4 settimane antecedenti l’arruolamento o la cui tossicità non si sia risolta a grado minore o uguale a 1 (secondo criteri CTCAE v. 5.0)
- Terapia radiorecettoriale (PRRT, Peptide Receptor RadioTherapy) se l’ultima somministrazione è inferiore ai 6 mesi dalla data di randomizzazione o se la tossicità trattamento-relata non è stata risolta o risulta superiore ad una tossicità G1 al momento della randomizzazione.
- Diagnosi di altre neoplasie negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per i carcinomi basocellulari o carcinomi squamocellulari della cute o carcinomi in situ della cervice trattati radicalmente.
- Anamnesi di una o più delle seguenti patologie cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica o posizionamento di stent coronarico, infarto del miocardio, angina instabile, chirurgia per bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia in classe III o IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), arteriopatia periferica sintomatica
- Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione sistolica =140 mmHg o pressione diastolica = 90 mmHg].
- Storia di aneurismi e dissezioni arteriose. L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
- Anamnesi di eventi cerebrovascolari incluso l’ attacco ischemico transitorio(TIA, transient ischemic attack), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. NB: I soggetti con diagnosi di recente TVP trattati con anticoagulanti a dosaggio terapeutico per almeno 6 settimane sono eleggibili
- Trattamento anticoagulante/antiaggregante concomitante a dosaggio terapeutico con anticoagulanti orali (Es, Warfarin, inibitori diretti della trombina o del fattore Xa) o inibitori piastrinici (es clopidogrel)
- Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni antecedenti l’arruolamento (procedure quali il posizionamento di cateteri non sono considerate chirurgia maggiore); la presenza di qualsiasi ferita, frattura o ulcera non risolta né in via di risoluzione.
- Metastasi encefaliche o malattia epidurale costituiscono criterio di esclusione se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa radiochirurgia stereotassica) e se non stabili per almeno tre mesi prima dell’arruolamento. I soggetti eleggibili devono essere asintomatici dal punto di vista neurologico e in assenza di trattamento corticosteroideo al momento dell’arruolamento.
- E’vietato un trattamento cronico con corticosteroidei alla dose > 10mg/die di metilprednisolone (equivalente), dosi inferiori sono permesse. E’ permesso un trattamento cronico con steroidi per via inalatoria. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
In the I stage the primary endpoints will be: safety and tolerabilitity in terms of the rate (%) of patients experiencing grade 3-5 toxicities according to National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.
In the II/III stage the primary endpoints will be: safety and tolerability in terms of the rate (%) of patients experiencing grade 3-5 toxicities according to National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, and overall response rate. |
- Stage I: l’obiettivo primario è la sicurezza e la tollerabilità del trattamento sperimentale (tasso di pazienti riportanti tossicità di grado 3-5 secondo NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 5.0).
- Stage II/III: gli obiettivo primari sono:
Il tasso di risposte obiettive (ORR) e la sicurezza e la tollerabilità del trattamento sperimentale (tasso di pazienti riportanti tossicità di grado 3-5 secondo NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 5.0). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| safety and tolerability will be evaluated at each study visit |
| sicurezza e la tollerabilità: verranno rilevati a tutte le visite |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarkers related to the treatment response |
| biomarcatori predittivi di risposta |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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