| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of hypertension (HTN) in difficult-to-treat and/or treatment resistant
patients |
| Tratamiento de la hipertensión (HTN) en pacientes resistentes al tratamiento o difíciles de tratar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of high blood pressure in difficult-to-treat and/or treatment resistant
patients |
| Tratamiento de la presion sanguinea alta en pacientes resistentes al tratamiento o difíciles de tratar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the effects of administration of firibastat (QGC001) 500 mg oral (po) twice daily (bis in die [bid]) on blood pressure (BP) over 12 weeks in subjects with uncontrolled primary HTN despite being treated with at least 2 classes of antihypertensive therapies, including a diuretic, at the maximum tolerated doses (MTDs) (defined as difficult-to-treat or resistant patients). The secondary objective is to assess the safety of firibastat (QGC001). |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar los efectos en la tensión arterial de la administración de 500 mg de firibastat (QGC001) por vía oral dos veces al día a lo largo de 12 semanas en pacientes con HTN primaria no controlada a pesar de recibir tratamiento con al menos 2 clases de tratamientos antihipertensivos, incluido un diurético, en las dosis máximas toleradas (DMT) (definidos como pacientes resistentes o difíciles de tratar). El objetivo secundario es evaluar la seguridad de firibastat (QGC001). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to assess the safety of firibastat (QGC001). |
| El objetivo secundario es evaluar la seguridad de firibastat (QGC001). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to understand, and willing to provide written informed consent and able to comply with the study procedures and restrictions.
2. Men and women ≥18 years of age at Screening
3. Diagnosis of primary HTN for at least 6 months prior to Screening and:
• Currently treated with at least 2 antihypertensive classes of drug, including a diuretic, at the MTDs (ie, the subject can tolerate the dose and has had no intolerable AEs), with no change (drug, regimen, and
dose) for at least 6 weeks and with medication adherence >80% during the Run-in Period.
• Have a systolic AOBP between 140 mmHg and 170 mmHg (inclusive) at Screening while on their current chronic antihypertensive treatments.
• Have a successful ABPM measurement according to the criteria in Section 6.2.2.1, with a mean systolic daytime ABP >135 mmHg after the Run-in Period while on their current chronic antihypertensive treatments.
4. Women of childbearing potential and nonsurgically sterile male subjects who are sexually active must agree to use an approved highly effective form of contraception from the time of informed consent until 30 days postdose. Approved forms of contraception include hormonal intrauterine devices, hormonal contraceptives (oral birth control pills, depo, patch, or injectable) together with supplementary double barrier methods such as condoms or diaphragms with spermicidal gel or foam.
Note: The following categories define women who are NOT considered to be of childbearing potential:
• Premenopausal women with 1 of the following:
o Documented hysterectomy
o Documented bilateral salpingectomy
o Documented bilateral oophorectomy
OR
• Postmenopausal women, defined as having amenorrhea for at least 12 months without an alternative medical cause.
5. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result at Screening and a negative urine pregnancy test result at the Inclusion Visit (Visit 2, Day 1). |
1.Capacidad de entender y voluntad de proporcionar el consentimiento informado por escrito y capacidad de cumplir los procedimientos y limitaciones del estudio.
2.Hombres y mujeres mayores de 18 años en el momento de la selección.
3.Diagnóstico de HTN primaria al menos 6 meses antes de la selección y:
•Tratamiento actual con al menos 2 clases de fármacos antihipertensivos, incluido un diurético, en la DMT (es decir, el sujeto puede tolerar la dosis y no presenta AA intolerables), sin cambios (fármacos, pauta y dosis) durante al menos 6 semanas y con cumplimiento del tratamiento farmacológico >80 % durante el periodo de preinclusión.
•PAAA sistólica entre 140 mmHg y 170 mmHg (inclusive) en la selección con sus tratamientos antihipertensivos a largo plazo actuales.
•Medición correcta de ABPM con una PAA sistólica media durante el día >135 mmHg después del periodo de preinclusión con sus tratamientos antihipertensivos a largo plazo actuales. Los criterios de una medición de ABPM correcta son: al menos el 70 % de todas las lecturas y un mínimo de 21 lecturas durante el día y 6 durante la noche registradas correctamente.
4.Las mujeres fértiles y los varones no esterilizados quirúrgicamente que sean sexualmente activos deben acceder a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz aprobado desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la dosis. Los métodos anticonceptivos aprobados son los dispositivos intrauterinos hormonales y los anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas orales, Depo, parches o inyectables) junto con métodos de barrera doble complementarios como condones o diafragmas con espuma o gel espermicida.
Nota: Las siguientes categorías definen a las mujeres que NO se consideran en edad fértil:
• Mujeres premenopáusicas con 1 de los siguientes:
-histerectomía documentada
-Salpingectomía bilateral documentada
-oforectomía bilateral documentada
O
• Mujeres posmenopáusicas, definidas como que tienen amenorrea durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa.
5.Las mujeres fértiles deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en el momento de la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en la visita de inclusión (Visita 2, Día 1). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected secondary HTN (eg, hyperaldosteronism, renovascular HTN, pheochromocytoma, Cushing's disease).
2. Automated office SBP >170 mmHg or DBP >110 mmHg at the Screening or Inclusion Visit (Visit 2, Day 1) and confirmed by a second measurement within 30 minutes to 1 hour.
3. Known hypertensive retinopathy (Keith-Wagener Grade 3 or Grade 4) and/or hypertensive encephalopathy.
4. Upper arm circumference that is outside the limits of the study provided BP cuff associated with either the ABPM and/or AOBP measurement device.
5. History of spontaneous or drug-induced angioedema.
6. History of drug-related allergy or hypersensitivity to any components of the IP (firibastat [QGC001] or placebo).
7. Known severe aortic stenosis (symptomatic or asymptomatic with valvular indexed surface <0.5 cm²/m²).
8. Subjects with severe symptomatic HF (NYHA Class III or Class IV).
9. History of acute coronary syndrome (non-ST elevation MI, ST elevation MI, and unstable angina pectoris), stroke, or transient ischemic attack within 6 months prior to Screening.
10. Known history of malabsorption syndrome, or has undergone gastrointestinal surgery, including bariatric procedures, that induce chronic malabsorption, within 2 years of Screening.
11. Treatment with antiobesity drugs or procedures 3 months prior to Screening (ie, surgery, aggressive diet regimen, etc.), leading to unstable body weight.
12. Female who is breastfeeding, pregnant, or planning to become pregnant during the study period.
13. Medical history of cancer (except for basal cell carcinoma) and/or treatment for cancer within the last 3 years.
14. Shift workers who routinely sleep during the daytime and/or whose work hours include midnight.
15. Subjects with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C); alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or alkaline phosphatase (ALP) >3×upper limit of normal (ULN), or a total bilirubin ≥1.5×ULN (unless secondary to Gilbert's syndrome), or direct bilirubin >ULN in subjects with Gilbert's syndrome at Screening.
16. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2, as calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)41 formula at Screening.
17. History of any blood disorder, other than sickle cell trait, causing hemolysis or unstable red blood cells (eg, malaria, babesiosis, hemolytic
18. Subjects with documented DI.
19. Subjects with Type 1 diabetes mellitus.
20. Subjects with Type 2 diabetes mellitus who:
• Are poorly controlled, defined as glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) >9% at Screening; OR
• Are taking short-acting insulin or sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. Use of a stable dose(≥12 weeks prior to Screening) of medications listed in Section 7.7.1 is permitted.
21. Routine or anticipated treatment with any systemic corticosteroid. Use of topical, inhaled, intra-articular, or nasal corticosteroids is permitted.
22. Clinical evidence of thyroid disease, thyroid hormone therapy that is not stable ≥4 weeks prior to Screening, or a thyroid-stimulating hormone (TSH) level <0.75×lower limit of normal or >1.5×ULN at Screening.
23. History of alcohol or drug abuse (including opioid overuse/misuse) within the 3 months prior to Screening that would interfere with study participation or lead to decreased compliance to study procedures or IP
intake in the investigator's opinion.
24. Participation in another clinical study involving an investigational drug within 30 days prior to Screening or plans to participate in another clinical study within 30 days of discontinuation of IP.
25. Any other condition that precludes adequate understanding, cooperation, and compliance with study procedures or any condition that could pose a risk to the subject's safety, as per the investigator's
judgment.
26. Subjects with a life expectancy of less than 1 year per investigator's
discretion.
27. Legal incapacity or limited legal capacity.
28. Previous participation in this study. |
1. HTN secundaria presunta o confirmada (p. ej., hiperaldosteronismo, HTN renovascular, feocromocitoma, enfermedad de Cushing).
2. PAS medida en la consulta >170 mmHg o PAD >110 mmHg en el momento de la selección o en la visita de inclusión (Visita 2, Día 1) y confirmada por una segunda medición en un plazo de 30 minutos o 1 hora.
3. Retinopatía hipertensiva conocida (grado 3 o grado 4 de Keith-Wagener) o encefalopatía hipertensiva.
4. Perímetro braquial fuera de los límites del manguito para medir la PA proporcionado en el estudio asociado con el dispositivo de medición de ABPM o PAAA.
5. Antecedentes de angioedema causado por medicamentos o espontáneo.
6. Antecedentes de alergia al fármaco o hipersensibilidad a cualquier componente del PI (firibastat [QGC001] o placebo).
7. Estenosis aórtica grave confirmada (sintomática o asintomática con un área valvular indexada <0,5 cm²/m²).
8. Sujetos con insuficiencia cardíaca sintomática grave (clase III o IV según los criterios de la New York Heart Association [NYHA]).
9. Antecedentes de síndrome coronario agudo (infarto de miocardio [IM] sin elevación del ST, IM con elevación del ST y angina de pecho inestable), derrame cerebral o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la selección.
10. Antecedentes conocidos de síndrome de mala absorción o haberse sometido a cirugía gastrointestinal, incluidos procedimientos bariátricos, que induzcan la mala absorción crónica, en los 2 años anteriores a la selección.
11. Tratamiento con fármacos o procedimientos contra la obesidad en los 3 meses anteriores a la selección (es decir, cirugía, dieta estricta, etc.) que conduzcan a un peso corporal inestable.
12. Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas o que tengan previsto quedarse embarazadas durante el periodo del estudio.
13. Antecedentes médicos de cáncer (excepto carcinoma basocelular) o tratamiento antineoplásico en los últimos 3 años.
14. Trabajadores a turnos que normalmente duerman durante el día o cuyas horas de trabajo incluyan la medianoche.
15. Sujetos con insuficiencia hepática de moderada a grave (clase B o C de la escala de Child-Pugh); alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) >3 × límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total ≥1,5 × LSN (salvo en el contexto de un síndrome de Gilbert secundario) o bilirrubina directa >LSN en sujetos con síndrome de Gilbert en la selección.
16. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la fórmula de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey AS et al. 2009) en el momento de la selección.
17. Antecedentes de trastornos hematológicos, salvo rasgo de células falciformes, causantes de hemólisis o hematíes inestables (p. ej., paludismo, babesiosis, anemia hemolítica, talasemia, anemia de células falciformes).
18. Sujetos con DI documentada.
19. Sujetos con diabetes mellitus tipo 1.
20. Sujetos con diabetes mellitus tipo 2 que:
• Estén mal controlados, lo que se define como hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) >9 % en la selección; o bien,
• estén tomando insulina de acción corta o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). (Se permite el uso de los siguientes medicamentos a una dosis estable [≥12 semanas antes de la selección]: análogo del péptido similar al glucagón tipo 1, metformina, sulfonilurea, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, metformina junto con sulfonilurea, metformina junto con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, insulina basal sola y pioglitazona).
21. Tratamiento habitual o previsto con un corticoesteroide sistémico. Además, se permite el uso de corticoesteroides tópicos, inhalados, intraarticulares o nasales.
22. Evidencia clínica de enfermedad tiroidea, tratamiento hormonal tiroideo que no se mantenga estable ≥4 semanas antes de la selección o nivel de la hormona estimulante del tiroides (TSH) <0,75 × límite inferior de la normalidad o >1,5 × LIN en la selección.
23. Antecedentes de alcoholismo o drogodependencia (incluido el uso indebido o abuso de opioides) en los 3 meses anteriores a la selección que pudieran interferir con la participación en el estudio o provocar un menor cumplimiento de los procedimientos del estudio o la toma del PI en opinión del investigador.
24. Participación en otro estudio clínico que implique un fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la selección o previsión de participar en otro estudio clínico en los 30 días siguientes a la discontinuación del PI.
25. Cualquier otra afección que impida el entendimiento adecuado, la cooperación y el cumplimiento de los procedimientos del estudio o cualquier afección que pueda suponer un riesgo para la seguridad del sujeto, en opinión del investigador.
26. Sujetos con una esperanza de vida inferior a 1 año a criterio del investigador.
27. Incapacidad legal o capacidad legal limitada.
28. Participación previa en este estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change in systolic AOBP. |
| el criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio de PAAA sistólica |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 12 (Visit 5, Day 84). |
| desde el periodo basal hasta la semana 12 (Visita 5, Día 84). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in diastolic AOBP from baseline to Week 12 (Visit 5, Day 84)
• Change in systolic and diastolic AOBP from baseline to Week 4 (Visit 3, Day 28) and Week 8 (Visit 4, Day 56)
• Change in mean 24-hour ambulatory SBP and DBP from baseline to Week 12 (Visit 5, Day 84)
• Percentage of controlled subjects (defined as subjects with normalized AOBP, ie, <140/90 mmHg at Week 12 [Visit 5, Day 84]) (as per European Society of Cardiology [ESC]/European Society of Hypertension [ESH] guidelines)
• Percentage of controlled subjects (defined as subjects with normalized AOBP, ie, <130/80 mmHg at Week 12 [Visit 5, Day 84]) (as per 2017 American College of Cardiology [ACC]/American Heart Association [AHA] guidelines)
• Predictive factors for controlled subjects at Week 12 (Visit 5, Day 84)
• Biomarkers NT-ProBNP |
• Cambio en la PAAA diastólica desde el periodo basal hasta la semana 12 (Visita 5, Día 84)
• Cambio en la PAAA sistólica y diastólica desde el periodo basal hasta la semana 4 (Visita 3, Día 28) y la semana 8 (Visita 4, Día 56)
• Cambio en la PAS y PAD ambulatorias medias de 24 horas desde el periodo basal hasta la semana 12 (Visita 5, Día 84)
• Porcentaje de sujetos controlados (se definen como sujetos con PAAA normalizada, es decir, <140/90 mmHg en la semana 12 [Visita 5, Día 84]) (según las directrices de la European Society of Cardiology [ESC]/European Society of Hypertension [ESH] de 2018)
• Porcentaje de sujetos controlados (se definen como sujetos con PAAA normalizada, es decir, ˂130/80 mmHg en la semana 12 [Visita 5, Día 84]) (según las directrices de la American College of Cardiology [ACC]/American Heart Association [AHA] de 2017)
• Factores predictivos para sujetos controlados en la semana 12 (Visita 5, Día 84)
• Biomarcador NT-ProBNP. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 12 (Visit 5, Day 84). |
| desde el periodo basal hasta la semana 12 (Visita 5, Día 84). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Mexico |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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