E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cystic Fibrosis and Aspergillus infection |
Fibrosis quística e infección por Aspergillus |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cystic Fibrosis and Aspergillus infection |
Fibrosis quística e infección por Aspergillus |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003488 |
E.1.2 | Term | Aspergillosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objectives: PK - To validate a paediatric posaconazole dosing regimen for children and adolescents with CF and Aspergillus infection. Clinical efficacy - To examine the efficacy of posaconazole versus usual care in children and adolescents with CF and Aspergillus infection in terms of clearance of Aspergillus from the airways after three months. |
Objetivos principales: PK - Validar una pauta posológica pediátrica de posaconazol para niños y adolescentes con FQ e infección por Aspergillus. Eficacia clínica - Examinar la eficacia del posaconazol frente a la atención habitual en niños y adolescentes con FQ e infección por Aspergillus en términos de eliminación de Aspergillus de las vías respiratorias después de tres meses. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives: PK - To define in silico the optimal dose for patients with CF aged 8 - 17 years. - To define the detailed pharmacokinetics in a limited number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8-17 yrs through an intensive PK sampling study Epidemiology, clinical efficacy and safety - To determine the prevalence of Aspergillus infection in children and adolescents aged 8 to 17 years. - To assess the safety and tolerability of posaconazole in children and adolescents with CF and Aspergillus infection. - To assess the clinical efficacy of posaconazole versus usual care in terms of (1) serological responses to Aspergillus; (2) airway inflammation, and (3) clinical outcomes (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, quality of life, change in FEV1, change in BMI, CT- chest abnormalities) |
Objetivos secundarios: PK - Definir in-silico la dosis óptima para pacientes con FQ de 8 a 17 años. - Definir la farmacocinética detallada en un número limitado de niños y adolescentes de 8 a 17 años con FQ e infección por Aspergillus a través de un estudio farmacocinético de muestreo intensivo.
Epidemiología, eficacia clínica y seguridad: - Determinar la prevalencia de la infección por Aspergillus en niños y adolescentes de 8 a 17 años. - Evaluar la seguridad y tolerabilidad del posaconazol en niños y adolescentes con FQ e infección por Aspergillus. - Evaluar la eficacia clínica del posaconazol frente a la atención habitual en términos de (1) respuestas serológicas a Aspergillus; (2) inflamación de las vías respiratorias y (3) resultados clínicos (medidos por la tasa de exacerbación pulmonar, días con antibióticos y corticosteroides, ingresos hospitalarios, calidad de vida, cambio en la FEV1, cambio en el IMC, anomalias en TAC torácico) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for the screening phase:
1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat test and clinical phenotype of lung disease) 2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs 3. Body weight ≥ 20 kg 4. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 5. Informed Consent given
Inclusion criteria for the intervention phase: 1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat test and clinical phenotype of lung disease) 2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs 3. Body weight ≥20 kg 4. Presence of Aspergillus infection as defined for this study 5. Clinically stable condition without a significant change in lung function (FEV1 +/- 10%) or significant worsening of respiratory symptoms over the previous month 6. Able to perform lung function test (FEV1%) 7. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 8. Informed Consent given 9. If female and of childbearing age must be using highly effective contraception (and must agree to continue for 7 days after the last dose of investigational medicinal product [IMP]) |
Criterio de inclusión Fase de selección (n=1500):
1. Diagnóstico de fibrosis quística (diagnóstico genético y/o test de sudor con valores anormales y fenotipo clínico de enfermedad pulmonar) 2. Edad ≥ 8 años y < 18 años 3. Peso corporal ≥ 20 kg 4. Capaz de producir una muestra de esputo (espontánea o inducida) 5. Firma Consentimiento Informado
Criterios de inclusión Fase de Intervención
1. Diagnóstico de fibrosis quística (diagnóstico genético y/o test de sudor con valores anormales y fenotipo clínico de enfermedad pulmonar) 2. Edad ≥ 8 años y < 18 años 3. Peso corporal ≥ 20 kg 4. Presencia de infección por Aspergillus según se define para este estudio. 5. Situación clínica estable, sin cambios significativos en la función pulmonar (FEV1 +/- 10%) o empeoramiento significativo de los síntomas respiratorios durante el mes previo. 6. Capaz de realizar un test función pulmonar (FEV1%) 7. Capaz de producir una muestra de esputo (espontánea o inducida) 8. Firma de Consentimiento Informado 9. En caso de mujeres en edad fértil: utilización de un método anticonceptivo altamente eficaz durante su participación en el estudio y hasta 7 días después de la última dosis del medicamento en investigación. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for the screening phase: 1. Non-CF lung disorder 2. Age < 8 yrs of age or ≥ 18 yrs of age 3. Body weight < 20 kg 4. Not able to provide sputum sample 5. Informed Consent not given
Exclusion criteria for the intervention phase: 1. Non-CF lung disorder 2. Age < 8 yrs or ≥ 18 yrs 3. Body weight < 20 kg 4. Not able to perform lung function test (FEV1%) 5. Unable to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 6. Clinically unstable condition with significant change in lung function or significant worsening of respiratory symptoms 7. Unable to tolerate oral medication 8. Known hypersensitivity to itraconazole or posaconazole, or it’s excipients. 9. On active transplant list or transplant recipient 10. Azole resistant Aspergillus sp. cultured 11. Patients receiving terfenadine, ergot alkaloids, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine, quinidine, or HMG-CoA reductase inhibitors metabolised through CYP3A4 (eg. simvastatin, lovastatin, and atorvastatin) 12. Patients receiving omalizumab 13. Received systemic mould-active antifungals in the last month 14. Shortened or elongated QT interval 15. Cardiac failure 16. ALT ≥ 200 U/L 17. AST ≥ 225 U/L 18. Alkaline phosphatase ≥ 460 U/L 19. Bilirubin ≥ 50 umol/L 20. eGFR < 20 ml/min/1.73 m2 (calculated with the Schwartz formula) 21. Patients with known glucose-galactose malabsorption problems 22. Pregnancy2 or breastfeeding 23. Females of childbearing age who do not intend to use contraception measures. 24. Informed Consent not given |
Criterios de exclusión Fase de selección 1. Sin diagnóstico de fibrosis quística 2. Edad < 8 años o ≥ 18 años 3. Peso corporal< 20 Kg 4. Incapaz de producir una muestra de esputo 5. No accede a firmar Consentimiento Informado
Criterios de exclusión Fase de Intervención 1. Sin diagnóstico de fibrosis quística 2. Edad < 8 años o ≥ 18 años 3. Peso corporal< 20 Kg 4. Incapaz de realizar una prueba de función pulmonar (FEV1%) 5. Incapaz de producir una muestra de esputo 6. Situación clínica inestable con cambios significativos en la función pulmonar o empeoramiento significativo de los síntomas respiratorios 7. Incapaz de tolerar medicación por vía oral 8. Hipersensibilidad conocida a itraconazol, posaconazol y/o sus excipientes 9. En lista de trasplante o paciente receptor de trasplante 10. Cultivo de Aspergillus spp. resistente a los azólicos 11. Pacientes a tratamiento con terfenadina, alcaloides del Centeno, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina, quinidina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4 (ej. simvastatina, lovastatina, y atorvastatina) 12. Pacientes que reciban tratamiento con omalizumab 13. Pacientes que hayan recibido antifúngicos sistémicos en el último mes 14. Intervalo QT acortado o prolongado 15. Fallo cardiaco 16. ALT ≥ 200 U/L 17. AST ≥ 225 U/L 18. Fosfatasa alcalina ≥ 460 U/L 19. Bilirrubina ≥ 50 umol/L 20. eGFR < 20 ml/min/1.73 m2 (calculado con formula de Schwartz) 21. Pacientes con problemas conocidos de malabsorción glucosa-galactosa 22. Pacientes embarazadas o lactantes2 23. Mujeres en edad fértil que no accedan a usar métodos anticonceptivos 24. No acceder a firmar el Consentimiento Informado |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- For the dosing algorithm: The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the first assessment (between day 5 and 10) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens. - For clinical efficacy: The number of children with negative sputum sample for Aspergillus infection at 3 months. |
-Para el algoritmo de dosificación: el número de niños y adolescentes de 8 a 17 años con FQ e infección por Aspergillus que alcanzan el área bajo la curva de concentración-tiempo predefinida (AUC) de posaconazol en la primera evaluación (entre el día 5 y el 10), basado en las concentraciones de referencia para adultos para el tratamiento de patógenos susceptibles.
- Para eficacia clínica: el número de niños con muestra de esputo negativa para infección por Aspergillus a los 3 meses. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the dosing algorithm: between day 5 and 10 For clinical efficacy: 3 months |
-Para el algoritmo de dosificación: entre el día 5 y 10 - Para eficacia clínica: 3 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK -The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the second and third assessment (day 21-35, EOT) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens. Epidemiology, clinical efficacy and safety - The proportion of children and adolescents aged 8 to 17 years with CF who screened positive for Aspergillus infection - The proportion of participants experiencing AEs and SAEs - Dose-response relationships between posaconazole exposure and toxicity - Forced expiratory volume (FEV1) at 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is beneficial for CF-related Aspergillus infection. - Aspergillus in the airways (positive sputum culture) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to clear CF-related Aspergillus infection. - Levels of Aspergillus specific IgG and IgE 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to normalize those levels. - Airway inflammation as measured by proteome profiling of sputum at baseline and 3 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to dampen inflammation in CF-related Aspergillus infection. - Clinical disease severity (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, change in FEV1, change in BMI, CT-chest abnormalities) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect. - Patient reported outcomes 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect (validated CFQR). |
PK -El número de niños y adolescentes de 8 a 17 años con FQ e infección por Aspergillus que alcanzan el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) predefinida de posaconazol en la segunda y tercera evaluación (día 21-35, Final de tratamiento) según la concentración de referencia de adultos para el tratamiento de patógenos susceptibles.
Epidemiología, eficacia clínica y seguridad - La proporción de niños y adolescentes de 8 a 17 años con FQ que dieron positivo en la detección de la infección por Aspergillus. - La proporción de participantes que experimentan Acontecimientos Adversos y Acontecimiento Adversos Graves. - Relaciones dosis-respuesta entre exposición a posaconazol y toxicidad - Volumen espiratorio forzado (FEV1) a los 3, 6 y 12 meses después de la aleatorización para evaluar si el posaconazol es beneficioso para la infección por Aspergillus relacionada con la FQ. - Aspergillus en las vías respiratorias (cultivo de esputo positivo) 3, 6 y 12 meses después de la aleatorización para evaluar si posaconazol es capaz de eliminar la infección por Aspergillus relacionada con la FQ. - Niveles de IgG e IgE específicas de Aspergillus 3, 6 y 12 meses después de la aleatorización para evaluar si el posaconazol puede normalizar esos niveles. - Inflamación de las vías respiratorias medida por el perfil del proteoma del esputo al inicio del estudio y 3 meses después de la aleatorización para evaluar si el posaconazol puede atenuar la inflamación en la infección por Aspergillus relacionada con la FQ. - Gravedad clínica de la enfermedad (medida por la tasa de exacerbación pulmonar, días a tratamiento con antibióticos y corticosteroides, ingresos hospitalarios, cambio en la FEV1, cambio en el IMC, alteraciones en el TAC de tórax) 3, 6 y 12 meses después de la aleatorización para evaluar si el posaconazol tiene un efecto beneficioso . - Resultados reportados por los pacientes (PROs) 3, 6 y 12 meses después de la aleatorización para evaluar si posaconazol tiene un efecto beneficioso (Cuestionario CFQR validado). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 21-35 3,6 y 12 months post-randomization |
Días 21-35 3,6 y 12 meses post-aleatorización |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
mismo PEI con diferente formulazión |
same IMP with different formulation |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
Czechia |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Final data lock |
Cierre base datos |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |