E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cystic Fibrosis and Aspergillus infection. |
Fibrosi cistica con infezione da Aspergillus. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cystic Fibrosis and Aspergillus infection. |
Fibrosi cistica con infezione da Aspergillus. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003488 |
E.1.2 | Term | Aspergillosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
PK - To validate a paediatric posaconazole dosing regimen for children and adolescents with CF and Aspergillus infection. Clinical efficacy: - To examine the efficacy of posaconazole versus usual care in children and adolescents with CF and Aspergillus infection in terms of clearance of Aspergillus from the airways after three months |
Obiettivi primari: PK • Definire la dose di posaconazolo per bambini e adolescenti con FC e infezione da Aspergillus. Efficacia clinica: • Esaminare l’efficacia del posaconazolo rispetto alla normale pratica clinica in bambini e adolescenti con FC e infezione da Aspergillus in termini di clearance di Aspergillus dalle vie aeree dopo tre mesi. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PK - To define in silico the optimal dose for patients with CF aged 8 - 17 years. - To define the optimal detailed dosepharmacokinetics in a limited number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8-17 yrs through an intensive PK sampling study Epidemiology, Clinical efficacy and safety: - To determine the prevalence of Aspergillus infection in children and adolescents aged 8 to 17 years. - To assess the safety and tolerability of posaconazole in children and adolescents with CF and Aspergillus infection. - To Assess the clinical efficacy of posaconazole versus usual care in terms of (1) serological responses to clearance of Aspergillus from the airways; (2) dampening airway inflammation, and (3) clinical outcomes (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, quality of life, change in FEV1, change in BMI, CT- chest abnormalities) |
Obiettivi secondari: PK • Definire con modello in silico la dose ottimale di posaconazolo per bambini ed adolescenti con FC di età compresa tra 8 e 17 anni. • Definire la farmacocinetica dettagliata in un numero limitato di bambini ed adolescenti con FC e infezione da Aspergillus da 8 a 17 anni attraverso uno studio farmacocinetico di campionamento intensivo. Epidemiologia, efficacia clinica e sicurezza: • Determinare la prevalenza dell’infezione da Aspergillus in bambini ed adolescenti con FC di età compresa tra 8 e 17 anni. • Valutare la tollerabilità e la sicurezza di posaconazolo in bambini ed adolescenti con infezione da FC e Aspergillus • Valutare l’efficacia clinica del posaconazolo rispetto alla normale pratica clinica in termini di (1) risposta sierologica all’Aspergillus, (2) infiammazione delle vie aeree e (3) risultati clinici |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for the screening phase: 1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat test and clinical phenotype of lung disease) 2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs 3. Body weight ≥ 20 kg 4. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 5. Informed Consent given Inclusion criteria for the intervention phase: 1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat test and clinical phenotype of lung disease) 2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs 3. Body weight =20 kg 4. Presence of Aspergillus infection as defined for this study 5. Clinically stable condition without a significant change in lung function (FEV1 +/- 10%) or significant worsening of respiratory symptoms over the previous month 6. Able to perform lung function test (FEV1%) 7. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 8. Informed Consent given 9. If female and of childbearing age must be using highly effective contraception (and must agree to continue for 7 days after the last dose of investigational medicinal product [IMP])1
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Criteri di inclusione per la fase di screening dello studio (n=1500) 1. Diagnosi di FC (diagnosi genetica e/o anomalie nel test del sudore e fenotipo clinico della malattia polmonare)) 2. Età ≥ 8 anni e <18 anni 3. Peso corporeo ≥ 20 kg 4. Capacità di produrre un campione di espettorato (espettorato spontaneo o indotto) 5. Firma del Consenso Informato Criteri di inclusione per la fase con posaconazolo (n=135) 1. Diagnosi di FC (diagnosi genetica e/o anomalie nel test del sudore e fenotipo clinico della malattia polmonare). 2. Età ≥8 anni e <18 anni. 3. Peso corporeo = 20 kg 4. Segni di infezione da Aspergillus come definito per questo studio (vedere sopra). 5. Condizione clinicamente stabile senza un cambiamento significativo nella funzionalità polmonare (FEV1 +/- 10%) o un peggioramento significativo dei sintomi respiratori nell'’ultimo mese. 6. Capacità di eseguire test di funzionalità polmonare (FEV1%). 7. Capacità di produrre un campione di espettorato (espettorato spontaneo o indotto) 8. Firma del Consenso informato. 9. Se di genere femminile e se in età fertile deve usare un metodo di contraccezione altamente efficace (e deve accettare di continuare a usarlo per i 7 giorni successivi all’ultima somministrazione del farmaco sperimentale).
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for the screening phase: 1. Non-CF lung disorder 2. Age < 8 yrs of age or ≥18 yrs of age 3. Body weight < 20 kg 4. Not able to provide sputum sample 5. Informed Consent not given
Exclusion criteria for the intervention phase: 1. Non-CF lung disorder 2. Age < 8 yrs or ≥18 yrs 3. Body weight < 20 kg 4. Not able to perform lung function test (FEV1%) 5. Unable to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum) 6. Clinically unstable condition with significant change in lung function or significant worsening of respiratory symptoms 7. Unable to tolerate oral medication 8. Known hypersensitivity to itraconazole or posaconazole, or it’s excipients. 9. On active transplant list or transplant recipient 10. Azole resistant Aspergillus sp. Cultured 11. Patients receiving terfenadine, ergot alkaloids, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine, quinidine, or HMG-CoA reductase inhibitors metabolised through CYP3A4 (eg. simvastatin, lovastatin, and atorvastatin) 12. Patients receiving omalizumab 13. Received systemic mould-active antifungals in the last month 14. Shortened or elongated QT interval 15. Cardiac failure 16. ALT ≥ 200 U/L 17. AST ≥ 225 U/L 18. Alkaline phosphatase ≥ 460 U/L 19. Bilirubin ≥ 50 umol/L 20. eGFR ≤ 20 ml/min/1.73 m2 (calculated with the Schwartz formula) 21. Patients with known glucose-galactose malabsorption problems 22. Pregnancy2 or breastfeeding 23. Females of childbearing age who do not intend to use contraception measures. 24. Informed Consent not given
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Criteri di esclusione per la fase di screening dello studio (n=1500) 1. Nessun disturbo polmonare associato alla fibrosi cistica 2. Età < 8 anni e ≥ 18 anni 3. Peso corporeo < 20 kg 4. Non in grado di fornire l’espettorato 5. Mancato rilascio del Consenso informato
Criteri di esclusione per la fase con posaconazolo (n=135) 1. Malattie polmonari non correlate con la FC 2. Età < 8 anni o ≥18 anni 3. Peso < 20 kg 4. Impossibilità ad eseguire il test di funzionalità polmonare (FEV1%). 5. Impossibilità a produrre un campione di espettorato. 6. Condizione clinicamente instabile con cambiamenti significativi nella funzionalità polmonare o peggioramento significativo dei sintomi respiratori. 7. Impossibilità di tollerare farmaci per via orale. 8. Ipersensibilità nota a itraconazolo/posaconazolo/eccipienti 9. Inserimento nella lista dei trapianti o come destinatario di trapianti. 10. Coltura di Aspergillus resistente all'azolo. 11. Pazienti che ricevono inibitori della terfenadina, alcaloidi dell'ergot, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina, chinidina o HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. (es. simvastatina, lovastatina, and atorvastatina). 12. Pazienti che ricevono Omalizumab. 13. Trattamento sistemico con antifungini nell’ultimo mese 14. Intervallo QT ridotto o allungato. 15. Insufficienza cardiaca. 16. ALT ≥ 200 U / L 17. AST ≥ 225 U / L 18. Fosfatasi alcalina ≥ 460 U / L 19. Bilirubina ≥ 50 umol / L 20. eGFR ≥ 10 ml/min calcolato con la formula di Schwartz 21. Pazienti con problemi noti di malassorbimento del glucosio-galattosio 22. Gravidanza o allattamento 23. Pazienti di genere femminile e in età fertile che rifiutano di usare un metodo di contraccezione 24. Mancato rilascio del Consenso informato |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- For the dosing algorithm: The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the first assessment (between day 5 and 10) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens. - For clinical efficacy: The number of children with negative sputum sample for Aspergillus infection at 3 months.
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- Per l’algoritmo di dosaggio: la percentuale di bambini e adolescenti con CF e infezione da Aspergillus di età compresa tra gli 8 e i 17 anni che raggiungono l’area predefinita sotto la curva di concentrazione/tempo (AUC) di posaconazolo alla prima valutazione (tra il giorno 5 e il giorno 10), basato sulla concentrazione di riferimento per gli adulti per il trattamento di agenti patogeni sensibili. - Per l’efficacia clinica: il numero di bambini con campione di espettorato negativo per infezione da Aspergillus a 3 mesi.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- For the dosing algorithm: between day 5 and 10 - For clinical efficacy: 3 months. |
Per l’algoritmo di dosaggio:Tra il giorno 5 e il giorno 10 Per l’efficacia clinica: 3 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK -The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the second and third assessment (day 21-35, EOT) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens. Epidemiology, Clinical efficacy and safety - The proportion of children and adolescents aged 8 to 17 years with CF who screened positive for Aspergillus infection - The proportion of participants experiencing AEs and SAEs - Dose-response relationships between posaconazole exposure and toxicity - Forced expiratory volume (FEV1) at 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is beneficial for CF-related Aspergillus infection. - Aspergillus in the airways (positive sputum culture) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to clear CF-related Aspergillus infection. - Levels of Aspergillus specific IgG and IgE 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to normalize those levels. - Airway inflammation as measured by proteome profiling of sputum at baseline and 3 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to dampen inflammation in CF-related Aspergillus infection. - Clinical disease severity (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, change in FEV1, change in BMI, CT-chest abnormalities) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect. - Patient reported outcomes 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect (validated CFQR). |
PK • Il numero di bambini ed adolescenti con infezione da FC e Aspergillus da 8 a 17 anni che raggiungono l'’area predefinita sotto la curva di concentrazione/tempo (AUC) di posaconazolo alla seconda e terza valutazione (giorno 21-35, EOT) in base alle concentrazioni di riferimento per adulti per il trattamento di agenti patogeni sensibili. Epidemiologia, efficacia clinica e sicurezza - Misurazione del volume espiratorio forzato (FEV1) a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione per valutare se il posaconazolo è efficace per il trattamento dell'’infezione da Aspergillus correlata alla FC. - La proporzione di bambini ed adolescenti con FC da 8 a 17 anni che risultano positivi all’Aspergillus . - La proporzione di partecipanti che fanno esperienza di eventi avversi e eventi avversi seri. - La relazione dose-evento avverso fra l’esposizione al posaconazolo e la sua tossicità. - Forced expiratory volume (FEV1) a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione • per valutare se il posaconazolo sia utile nell’infezione da Aspergillus correlata alla FC. • Valutare la presenza di Aspergillus nelle vie aeree (cultura dell'’espettorato positivo) a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione per valutare se il posaconazolo è in grado di eliminare l'’infezione da Aspergillus correlata alla FC. • Misurare i livelli di IgG e IgE specifiche di Aspergillus a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione per valutare se il posaconazolo è in grado di normalizzare tali livelli. • Valutare l’infiammazione delle vie aeree misurata mediante profilazione del proteoma dell'’espettorato al basale e 3 mesi dopo la randomizzazione, per valutare se il posaconazolo è in grado di attenuare l'’infiammazione nell'’infezione da Aspergillus correlata alla FC. • Valutare la gravità della malattia clinica (misurata in base al tasso di esacerbazione polmonare, giorni di trattamento con antibiotici e corticosteroidi, ricoveri ospedalieri, variazione del FEV1, cambiamenti del BMI, anomalie della TAC toracica) a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione per valutare se il posaconazolo ha un effetto benefico. • Valutare i risultati del questionario sulla qualità della vita compilato dai pazienti a 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione per valutare se il posaconazolo ha un effetto benefico (CFQR convalidato).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Day 21-35 -3, 6 and 12 months post randomisation |
-Giorno 21-35 -3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
lo stesso IMP con formulazione differente |
the same IMP with different formulation |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Greece |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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final data lock |
final data lock |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |