| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NEWLY DIAGNOSED PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA |
| NOVĚ DIAGNOSTIKOVANÁ AKUTNÍ LYMFOBLASTOVÁ LEUKÉMIE S POZITIVITOU FILADELFSKÉHO CHROMOSOMU |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia |
| Neléčená Ph+ akutní lymfoblastová leukémie |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the percentage of complete molecular responses after two cycles of induction therapy composed of chemotherapy plus ponatinib |
| Zhodnotit procento kompletních molekulárních remisí po dvou cyklech indukční léčby složené z chemoterapie v kombinaci s ponatinibem |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate rate of complete remissions (CR and/or CRi) after the first and second cycles of remission induction therapy;
To evaluate progression-free survival (PFS) in patients treated with ponatinib plus reduced-intensity chemotherapy;
To evaluate overall survival (OS) in patients treated with ponatinib plus reduced-intensity chemotherapy;
To determine the percentage of patients undergoing allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) due to the suboptimal molecular response after two cycles of ponatinib-based induction regimen;
To evaluate the incidence and seriousness of adverse events |
Zhodnotit míru kompletních remisí (CR a CRi) po prvním a druhém cyklu indukční terapie;
Zhodnotit přežití bez progrese (PFS) u pacientů léčených ponatinibem s redukovanou chemoterapií;
Zhodnotit celkové přežití (OS) u pacientů léčených ponatinibem s redukovanou chemoterapií;
Stanovit procento pacientů indikovaných k alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (aloSCT) z důvodu suboptimální molekulární odpovědi po 2 cyklech indukčního režimu založeného na ponatinibu;
Zhodnotit výskyt a závažnost nežádoucích příhod spojených s podáním ponatinibu |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients with newly diagnosed, previously untreated, Ph-positive [either t(9;22) and/or BCR-ABL positive] B-precursor acute lymphoblastic leukemia;
• Age 18-65 years;
• Eligible to intensive chemotherapy, due to general health status;
• ECOG performance status ≤2;
• Absence of significant liver disease, as defined by the following criteria: total serum bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN), unless due to Gilbert's syndrome, alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × ULN or ≤5 x ULN if leukemic involvement of the liver is present, and aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN or ≤5 x ULN if leukemic involvement of the liver is present;
• Adequate pancreatic function as defined by serum amylase and lipase ≤1.5 × ULN;
• Diagnostic sample of bone marrow (or peripheral blood with >50% of blasts) available for central MRD assessment;
• Subject has provided written informed consent prior to any screening procedure.
|
• Pacienti s nově diagnostikovanou, dříve neléčenou Ph-pozitivní [buď t(9;22) a/nebo BCR-ABL pozitivní] B-akutní lymfoblastovou leukémií;
• Věk 18-65 let;
• Celkový zdravotní stav umožňující podání intenzivní chemoterapie;
• ECOG výkonnostní stav ≤2;
• Nepřítomnost významného onemocnění jater, jež je definováno následujícími kritérii: celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN při leukemické infiltraci jater, aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN při leukemické infiltraci jater;
• Odpovídající funkce slinivky břišní, jež je definovaná sérovou amylázou a lipázou ≤ 1,5 x ULN;
• Je k dispozici diagnostický vzorek kostní dřeně (nebo periferní krve s >50 % blastů) pro centrální hodnocení MRN;
• Pacient před zahájením screeningových procedur podepsal informovaný souhlas s účastí ve studii.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Lymphoid blast crisis of CML;
• Active serious infection not controlled by oral or intravenous antibiotics;
• Active known HBV or HCV hepatitis or positive HIV serology;
• History of acute pancreatitis within 1 year of study or history of chronic pancreatitis;
• Uncontrolled hypertriglyceridemia (triglycerides >5.1 µmol/L);
• Clinically significant, uncontrolled or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to: any history of myocardial infarction, stroke, or revascularization; unstable angina or transient ischemic attack within 6 months prior to enrolment; congestive heart failure within 6 months prior to enrolment or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than lower limit of normal per local institutional standards; history of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia; any history of ventricular arrhythmia; any history of venous thromboembolism including deep venous thrombosis or pulmonary embolism;
• Uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure >90 mmHg; systolic >140 mmHg). Patients with hypertension should be under treatment on study entry to effect blood pressure control;
• Creatinine levels > 160 µmol/L or estimated creatinine clearance of<50 mL/min;
• GI disease and/or major GI surgery that may significantly alter the absorption of study drug;
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients, especially galactose intolerance;
• Taking any medications or herbal supplements that are known to be strong inhibitors of CYP3A4 within at least 14 days before the first dose of ponatinib (see chapter 4.5 of Iclusig SPC attached to the protocol)
• Female patients who are pregnant or breast feeding or patients of childbearing potential not willing to use a highly effective method of contraception during the study and for 3 months following the last dose of study drug;
• Male patients whose sexual partner(s) are women of childbearing potential who are not willing to use a highly effective method of contraception, one of which includes a condom, during the study;
• Patients with a history of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention;
• Any concurrent severe and/or uncontrolled medical condition, which could, in the opinion of the investigator, compromise participation in the study;
• Concurrent participation in another clinical study with an investigational medical product.
|
• Lymfoblastický zvrat chronické myeloidní leukémie (CML);
• Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky;
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B a C nebo pozitivita serologického testu na infekci HIV;
• Anamnéza akutní pankreatitidy v průběhu 1 roku před zahájením klinického hodnocení nebo anamnéza chronické pankreatitidy;
• Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 5,1 µmol/l);
• Klinicky významné nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na: jakoukoli anamnézu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo revaskularizace; nestabilní anginu pectoris nebo přechodný ischemický záchvat do 6 měsíců před zařazením do klinického hodnocení; městnavé srdeční selhání do 6 měsíců před zařazením do klinického hodnocení nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) menší než dolní hranice normálu podle místních institucionálních standardů; anamnézu klinicky významné (podle určení ošetřujícího lékaře) síňové arytmie; jakoukoli anamnézu komorové arytmie, jakoukoli anamnézu žilní tromboembolie, včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie;
• Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mmHg; systolický >140 mmHg). Pacienti s hypertenzí by měli být léčeni při vstupu do klinického hodnocení, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku;
• Hladiny kreatininu > 160 µmol/l nebo odhadovaná clearance kreatininu < 50 ml/min;
• Onemocnění gastrointestinálního traktu a/nebo operace gastrointestinálního traktu, které mohou významně změnit absorpci studovaného léčiva;
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku; zejména intolerance galaktózy;
• Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, nejméně 14 dnů před první dávkou ponatinibu (viz odstavec 4.5 Souhrnu údajů o přípravku Iclusig v příloze protokolu);
• Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky ve fertilním věku, které odmítají vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání klinického hodnocení a 3 měsíce po podání poslední dávky studijního léčiva;
• Muži, jejichž sexuální partnerka (y) jsou ve fertilním věku, kteří odmítají vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání klinického hodnocení, z nichž jednou musí být kondom;
• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní zásah;
• Jakýkoli souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit účast v klinickém hodnocení;
• Souběžná účast v klinickém hodnocení s jiným výzkumným medicínským produktem.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| MRD response after two cycles of induction therapy plus ponatinib |
| MRD odpověď po dvou cyklech indukční léčby v kombinaci s ponatinibem. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After completion of two cycles of induction therapy composed of reduced chemotherapy plus ponatinib; Week 11 |
| Po dokončení 2 cyklů indukční terapie sestávající z redukované chemoterapie v kombinaci s ponatinibem; Týden 11 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Complete remission (CR and/or CRi) at the end of Induction cycle I and Induction cycle II;
2. Progression-free survival (PFS);
3. Overall survival (OS);
4. AlloSCT in the first complete remission;
5. Severity of adverse events during and up to 30 days after end of ponatinib treatment.
|
1. Zhodnocení míry kompletních remisí (CR a CRi) po prvním a druhém cyklu indukční terapie;
2. Zhodnocení přežití bez progrese (PFS) u pacientů léčených ponatinibem s redukovanou chemoterapií;
3. Zhodnocení celkového přežití (OS) u pacientů léčených ponatinibem s redukovanou chemoterapií;
4. Stanovení procenta pacientů indikovaných k alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (aloSCT) z důvodu suboptimální molekulární odpovědi po 2 cyklech indukčního režimu založeného na ponatinibu;
5. Zhodnocení výskytu a závažnosti nežádoucích příhod spojených s podáním ponatinibu v období léčby až do 30ti dnů po ukončení léčby.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. CR and CRi at the end of Inducton cycle 1 and II
2. PFS till date of Relapse
3. Time of death
4. AlloSCT
5. Ocurence and severity of Adverse Event during ponatinib treatment including 30 days after EoT |
1. CR a CRi po 1. a 2. indukčním cyklu terapie
2. Doba do relapsu
3. Doba do úmrtí
4. Provedení alogenní transplantace
5. Výskyt a závažnost nežádoucích příhod během léčby včetně 30ti dnů od ukončení léčby ponatinibem |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The last visit of the last subject undergoing the clinical trial. |
| Poslední studijní návštěva subjektu účastnícího se klinického hodnocení. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 72 |
Print
