| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Myelofibrosis (PMF), Post–Polycythemia Vera MF (Post–PV-MF), Or Post–Essential Thrombocythemia MF (Post-ET-MF) |
| Mielofibrosi primaria (PMF), Post – Policitemia Vera MF (Post – PV-MF) o Trombocitemia post-essenziale MF (Post-ET-MF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Primary Myelofibrosis (PMF), Post–Polycythemia Vera MF (Post–PV-MF), Or Post–Essential Thrombocythemia MF (Post-ET-MF) |
| Pazienti con Mielofibrosi Primaria (PMF), Post – Policitemia vera MF (post – PV-MF) o Trombocitemia Post-Essenziale MF (Post-ET-MF) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074689 |
| E.1.2 | Term | Post polycythemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074690 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the recommended phase 2 dose (RP2D) of KRT-232 in combination with ruxolitinib |
| Determinare la RP2D di KRT-232 in combinazione con ruxolitinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine spleen response
• To determine the change in Total Symptom Score (TSS) based on Myelofibrosis Symptom Assessment Form version 4.0 (MFSAF v4.0)
• To determine the duration of spleen response (DoR-spleen)
• To determine spleen size reduction as measured by palpation
• To determine red blood cell (RBC) transfusion usage
• To determine the clinical response rate: complete response (CR) and partial response (PR)
• To determine the overall survival (OS) rate
• To determine progression-free survival (PFS)
• To determine the leukemia-free survival rate
• To determine the safety and tolerability of KRT-232
• To monitor the PK of KRT-232, KRT-232 glucuronide and ruxolitinib |
• Determinare la risposta della milza
• Determinare la variazione nel punteggio totale dei sintomi (TSS) in base alla versione 4.0 del Modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi (MFSAF v4.0)
• Determinare la durata della risposta della milza (DoR-milza)
• Determinare la riduzione delle dimensioni della milza valutata mediante palpazione
• Determinare il ricorso all’uso di trasfusioni di globuli rossi (GR)
• Determinare il tasso di risposta clinica: risposta completa (CR) e risposta parziale (PR)
• Determinare il tasso di sopravvivenza globale (OS)
• Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Determinare il tasso di sopravvivenza libera da leucemia
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di KRT-232
• Monitorare la farmacocinetica (PK) di KRT-232, KRT-232 glucuronide e ruxolitinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adults >18 years of age.
2. Confirmed diagnosis of PMF, post–PV-MF, or post–ET-MF, as assessed by treating physician according to the World Health Organization (WHO) criteria.
3. Treatment with ruxolitinib for = 18 weeks prior to study entry, and on a stable dose of ruxolitinib in the 8 weeks prior to Sponsor approval of the enrollment form.
4. Spleen = 5 cm palpable below the LLCM or =450 cm3 by MRI or CT
5. Patients must have at least 2 symptoms with a score of at least 1 on the MFSAF v4.0
6. An MRI or CT scan for spleen volume must be performed no more than 14 days prior to the first dose of KRT-232.
7. ECOG performance status of 0 to 2.
8. Adequate hematological, hepatic, and renal organ function (as per protocol definition and within 28 days prior to the first dose of KRT-232).
9. Female subjects of childbearing potential and their male partners, or male subjects who have female partners of childbearing potential must both use an effective contraception method during the study. In addition, both male and female subjects must continue to use contraception for 6 months after the last dose of study drug. |
1. Adulti di età >18 anni
2. Diagnosi confermata di PMF, post–PV-MF o post– ET-MF, come valutata dal medico curante secondo i criteri dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
3. Trattamento con ruxolitinib per =18 settimane prima dell’ingresso nello studio e assunzione di una dose stabile di ruxolitinib nelle 8 settimane precedenti l’approvazione del modulo di arruolamento da parte dello sponsor.
4. Milza =5 cm palpabile al di sotto del margine costale sinistro inferiore (LLCM) o =450 cm3 come valutato mediante RM o TC
5. I pazienti devono presentare almeno 2 sintomi con un punteggio di almeno 1 nel modulo MFSAF v4.0
6. Una RM o TC per il volume della milza deve essere eseguita non più di 14 giorni precedenti la prima dose di KRT-232
7. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) da 0 a 2
8. Adeguata funzione d’organo ematologica, epatica e renale (secondo la definizione riportata nel protocollo e nei 28 giorni precedenti la prima dose di KRT-232).
9. Sia i soggetti di sesso femminile in età fertile (e i rispettivi compagni), sia i soggetti di sesso maschile che hanno compagne in età fertile devono utilizzare un
metodo contraccettivo efficace durante lo studio. Inoltre, i soggetti di sesso maschile e femminile devono continuare a usare il metodo contraccettivo per 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who are positive for TP53 mutations.
2. Documented disease progression or clinical deterioration any time while on ruxolitinib treatment.
3. Patients who have had a documented spleen response to ruxolitinib.
4. Participation in another interventional clinical trial within the past 4 weeks of the first dose of KRT-232 (participation in observational studies is permitted).
5. Other JAK inhibitors, except for ruxolitinib treatment; other recent/concurrent treatment such as a major surgery, chemotherapy, immunomodulating therapy, biologic therapy, radiation therapy, or investigational therapy within 4 weeks or approximately 5 half-lives before the first dose of KRT-232, whichever is shorter. Hydroxyurea is permitted up until the day prior to study Day 1 of study treatment with KRT-232.
6. Prior splenectomy.
7. Splenic irradiation within 3 months prior to the first dose of KRT-232.
8. Prior allogeneic stem-cell transplantation or eligible for allogeneic stem cell transplantation
9. Prior MDM2 inhibitor therapy or p53-directed therapy
10. Women who are pregnant or breastfeeding
11. History of major organ transplant
12. Subjects must be negative for HIV-1 antibody, negative for HbsAg, negative for Hepatitis B core antibody, and negative for viral RNA if HCV antibody is positive. Subjects must be negative for Hepatitis B DNA, if either HbsAg or Hepatitis B core antibody is positive.
13. Active serious viral, mycobacterial, parasitic, fungal, and bacterial infections, including acute hepatitis A, herpes zoster, and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Active serious infections must be resolved before screening/enrollment. Subjects with acute infections requiring systemic antibiotic use should delay screening/enrollment until the course of antibiotic therapy has been completed.
14. Patients with uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to; clinically significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV); symptomatic congestive heart failure; unstable angina pectoris; ventricular arrhythmia; or patients with psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements; or patients who have been committed to an institution by judicial or administrative authority.
15. Other malignancy within the last 3 years, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, organ-confined or treated nonmetastatic prostate cancer with normal prostate-specific antigen, in situ breast carcinoma after complete surgical resection, or superficial transitional cell bladder carcinoma.
16. Grade 2 or higher QTc prolongation (>480 milliseconds per NCICTCAE criteria, version 5.0).
17. Active or chronic bleeding within 4 weeks prior to the first dose of KRT-232. |
1. Pazienti positivi per mutazioni di TP53
2. Progressione della malattia documentata o deterioramento clinico in qualsiasi momento durante il trattamento con ruxolitinib,
3. Pazienti che hanno manifestato una risposta della milza documentata a ruxolitinib.
4. Partecipazione a un’altra sperimentazione clinica interventistica nelle ultime 4 settimane che precedono la prima dose di KRT-232 (la partecipazione a studi osservazionali è consentita)
5. Altri inibitori di JAK, fatta eccezione per il trattamento con ruxolitinib; altri trattamenti recenti/concomitanti come un intervento di chirurgia maggiore, chemioterapia, terapia immunomodulante, terapia biologica, radioterapia o terapia sperimentale entro 4 settimane o circa 5 emivite precedenti la prima dose di KRT-232, a seconda di quale sia il periodo più breve. L’uso di idrossiurea è consentito fino al giorno precedente il Giorno 1 dello studio di trattamento dello studio con KRT-232.
6. Precedente splenectomia
7. Irradiazione splenica nei 3 mesi precedenti la prima dose di KRT-232
8. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o idoneità a ricevere un trapianto allogenico di cellule staminali
9. Precedente terapia con un inibitore di MDM2 o terapia diretta contro p53
10. Donne in gravidanza o in fase di allattamento al seno
11. Anamnesi di trapianto di un organo importante
12. I soggetti devono essere negativi agli anticorpi anti-virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1), negativiall’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), negativi
agli anticorpi anti-proteina core dell’epatite B e negativi all’RNA virale in caso di positività agli anticorpi antivirus dell’epatite C (HCV). I soggetti devono essere
negativi al DNA dell’epatite B in caso di positività all’HBsAg o agli anticorpi anti-proteina core dell’epatite B.
13. Infezioni virali, micobatteriche, parassitarie, fungine e batteriche serie in fase attiva, comprese epatite A acuta, herpes zoster e leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). Eventuali infezioni serie in fase attiva devono essersi risolte prima dello screening/dell’arruolamento. I soggetti con infezioni acute che richiedono l’uso di antibiotici per via sistemica devono posticipare lo screening/l’arruolamento fino al completamento del ciclo di terapia antibiotica.
14. Pazienti con malattia intercorrente non controllata tra cui, a titolo esemplificativo; malattia cardiaca clinicamente significativa (di classe III o IV secondo la New York
Heart Association); insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; angina pectoris instabile; aritmia ventricolare; o pazienti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio; o pazienti che sono stati affidati a un istituto da un’autorità giudiziaria o amministrativa.
15. Altro tumore maligno negli ultimi 3 anni diverso da carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato con intento curativo, carcinoma in situ del collo dell’utero, carcinoma prostatico non metastatico confinato all’organo o trattato con livelli normali di antigene prostatico specifico, carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa, o carcinoma superficiale della vescica a cellule transizionali
16. Prolungamento dell’intervallo QTc di grado =2 (>480 millisecondi secondo la versione 5.0 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
17. Sanguinamento attivo o cronico nelle 4 settimane precedenti la prima dose di KRT-232 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Dose-limiting toxicity (DLTs) will be used to establish the maximum tolerated dose (MTD) of KRT-232 in combination with ruxolitinib. The SRC will determine the recommended phase 2 dose (RP2D) based on safety and efficacy data of the combination of KRT-232 and ruxolitinib |
| Le DLT saranno utilizzate per stabilire la MTD di KRT-232 in combinazione con ruxolitinib. L’SRC stabilirà la RP2D sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia della combinazione di KRT-232 e ruxolitinib. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Dose-limiting toxicity (DLT) evaluation period is the first cycle (i.e., the first 28 days). All AEs should be considered for DLTs unless reported as unrelated to the study drugs. Specific DLT criteria for nonhematologic toxicity, neutropenia, and thrombocytopenia can be referred from Clinical Protocol |
| Il periodo di valutazione della tossicità dose-limitante (DLT) è il primo ciclo (cioè i primi 28 giorni). Tutti gli eventi avversi dovrebbero essere presi in considerazione per le DLT a meno che non siano segnalati come non correlati ai farmaci in studio. Criteri DLT specifici per tossicità non ematologica, neutropenia e trombocitopenia possono essere riferiti dal protocollo clinico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of subjects achieving = 35% SVR at any time point from Baseline while on study, as assessed by MRI (or by CT scan for applicable subjects).
- The percentage change in TSS as measured by the MFSAF v4.0 at any time point from Baseline while on study.
- Duration of a = 35% reduction in SVR from Baseline as measured by MRI (or by CT scan for applicable subjects).
- Reduction in spleen size from Baseline to each visit at which spleen is palpated, including the proportion of subjects who have a = 50% decrease in spleen size
- Red blood cell (RBC) transfusion usage:
• Rate of RBC transfusion usage (average number of RBC units per patient-month)
• Rate of change from RBC transfusion dependent to transfusion independent
- The proportion of subjects with CR and PR at any time point, from Baseline while on study, defined according to International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment(IWG-MRT) and modified European Leukemia Net (ELN) criteria
- OS is defined as the interval from randomization to death from any cause
- PFS is the interval from Cycle 1 Day 1 to: • Disease progression (= 25% increase in spleen volume) or • Leukemic transformation (bone marrow blasts =20% or peripheral blood blasts = 20% associated with an absolute blast count of at least 1 x 109/L that lasts for at least 2 weeks) or • Death from any cause
- Leukemia-free survival is defined as the interval from Cycle 1 Day 1 to the date of first documented transformation to leukemia (bone marrow blasts =20% or peripheral blood blasts =20% associated with an absolute blast count of at least 1 x 109/L that lasts for at least 2 weeks).
- Analyses of the safety endpoints will include the following measurements or assessments: physical examinations, laboratory tests, adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), electrocardiograms (ECGs), and vital signs
- KRT-232, acyl glucuronide metabolite (M1) and ruxolitinib PK parameters will be determined, including but not limited to:
• Maximum observed concentration (Cmax)
• Minimum observed concentration (Cmin)
• Area under the plasma concentration-time curve (AUC)
• Time of maximum plasma concentration; - La percentuale di soggetti che raggiungono una risposta virologica sostenuta (SVR) =35% in qualsiasi punto temporale rispetto al basale durante lo studio, come valutato mediante risonanza magnetica (RM) (o mediante scansione di tomografia computerizzata [TC] per gli opportuni soggetti)
- La variazione percentuale nel TSS misurato tramite il MFSAF v4.0 in qualsiasi punto temporale rispetto al basale durante lo studio.
- Durata di una riduzione =35% nella SVR rispetto al basale misurata mediante RM (o mediante esame TC per gli opportuni soggetti).
- Riduzione delle dimensioni della milza dal basale a ciascuna visita in cui la milza viene esaminata mediante palpazione, compresa la percentuale di soggetti che presentano una riduzione =50% nelle dimensioni della milza.
- Utilizzo trasfusionale di globuli rossi (RBC):
• Tasso di utilizzo di trasfusioni di GR (numero medio di unità di GR per paziente/mese)
• Tasso di variazione da dipendenza da trasfusioni a indipendenza da trasfusioni di GR
- La percentuale di soggetti con CR e PR in qualsiasi punto temporale, rispetto al basale durante lo studio, definita in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale-Ricerca e trattamento di neoplasie mieloproliferative (IWG-MRT) e ai criteri modificati della European LeukemiaNet (ELN)
- L’OS è definita come l’intervallo di tempo che va dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
- La PFS è definita come l’intervallo di tempo che va dal Giorno 1 del Ciclo 1 a: • progressione della malattia (aumento =25% del volume della milza, oppure • trasformazione leucemica (blasti nel midollo osseo =20% o blasti nel sangue periferico =20% associati a una conta assoluta dei blasti di almeno 1 x 109/l che si protrae per almeno 2 settimane) oppure • decesso per qualsiasi causa
- La sopravvivenza libera da leucemia è definita come l’intervallo di tempo che va dal Giorno 1 del Ciclo 1 alla data della prima documentazione di trasformazione in leucemia (blasti nel midollo osseo =20% o blasti nel sangue periferico =20% associati a una conta assoluta dei blasti di almeno 1 x 109/l che si protrae per almeno 2 settimane)
- Le analisi degli endpoint di sicurezza includeranno le seguenti misurazioni o valutazioni: esami obiettivi, test di laboratorio, eventi avversi (EA), EA seri (SAE), elettrocardiogrammi (ECG) e segni vitali
- Saranno determinati i parametri PK di KRT-232, metabolita acil-glucuronide (M1) e ruxolitinib, inclusi ma non limitati a:
• concentrazione massima osservata (Cmax);
• concentrazione minima osservata (Cmin);
• area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC);
• tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Bone marrow aspirate and biopsy: At Screening visit and at Week 24.
Palpation of Spleen Size: Performed at Screening and at each physical exam till end of treatment period
MRI (or CT) of abdomen and Volumetric Measurement of Spleen: Week 12, Week 24, and every 12 weeks, and anytime splenic progression is suspected (this may be at an unscheduled imaging visit)
Response assessment per IWG-MRT: At Week 24, and every 24 weeks
PRO MFSAF TSS v4.0 Questionnaire: Daily until End of Treatment
Transfusion dependence: At Screening and on Day 1 of every cycle
Hematology: Cycle 1, 2, and 3 (Days 1, 8, 15, 22); Cycle 4 and beyond on Day 1 of each cycle
AEs: Every visit
Biomarkers: Subjects will have a blood sample collected and stored at the time points indicated in Table-3 of protocol. |
| Aspirato midollare e biopsia: screening e settim 24. Palpazione della dimensione della milza: screening e ad ogni esame fino alla fine del trattamento. TC addome e misurazione volumetrica della milza: settim 12, 24 e ogni 12 settim, e in qualsiasi momento la progressione è sospetta (per esempio durante una visita di imaging non programmata). Valutazione della risposta secondo IWG-MRT: settim 24 e ogni 24 settim. Questionario PRO MFSAF TSS v4.0: tutti i giorni fino alla fine del trattamento. Dipendenza da trasfusione: screening e il primo giorno di ogni ciclo. Ematologia: ciclo 1, 2 e 3 (giorni 1, 8, 15, 22); Ciclo 4 e oltre il giorno 1 di ciascun ciclo. AE: ogni visita. Biomarcatori: i soggetti avranno un campione di sangue raccolto e conservato nei punti della Tabella 3 protocollo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| To determine MTD of KRT-232 in combination with ruxolitinib in a 3+3 dose-escalation design |
| Per determinare l'MTD di KRT-232 in combinazione con ruxolitinib in uno studio di aumento della dose |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Sicurezza ed efficacia di KRT-232 con Ruxolitinib nei pazienti con PMF, Post – PV-MF, Post-ET-MF |
| Safety and Efficacy of KRT-232 with Ruxolitinib in Patients with PMF, Post–PV-MF, Post-ET-MF |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete 2 years after the last subject is enrolled, at which time subjects who remain on study treatment will be evaluated for eligibility to enroll in a rollover study |
| Lo studio sarà considerato completato 2 anni dopo l’arruolamento dell’ultimo soggetto, momento in cui i soggetti che proseguono il trattamento dello studio saranno valutati per l’idoneità ad arruolarsi in uno studio di rollover. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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