E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-alcoholic steatohepatitis |
Steatoepatite non alcolica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) |
Steatoepatite non alcolica (NASH) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 22.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10053219 |
E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Part 1: To demonstrate that treatment with semaglutide 2.4 mg administered subcutaneously (under the skin, s.c.) improves liver histology compared to placebo in subjects with NASH and fibrosis stage 2 or 3. 2. Part 2: To demonstrate that treatment with semaglutide s.c. 2.4 mg lowers the risk of liver-related clinical events compared to placebo in subjects with NASH and fibrosis stage 2 or 3. |
Parte 1: Dimostrare che il trattamento con semaglutide SC 2,4 mg migliora l'istologia epatica rispetto al placebo in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. Parte 2: Dimostrare che il trattamento con semaglutide SC 2,4 mg riduce il rischio di eventi clinici epatici rispetto al placebo in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate that treatment with semaglutide s.c. 2.4 mg lowers body weight compared to placebo in subjects with NASH and fibrosis stages 2 or 3. 2. To demonstrate that treatment with semaglutide s.c. 2.4 mg improves patient-reported outcomes compared to placebo in subjects with NASH and fibrosis stages 2 or 3. 3. To compare the effects of semaglutide s.c. 2.4 mg versus placebo on cardiovascular disease and cardio-metabolic factors in subjects with NASH and fibrosis stages 2 or 3. 4. To compare the effect of semaglutide s.c. 2.4 mg versus placebo on biomarkers related to fibrosis in subjects with NASH and fibrosis stages 2 or 3. |
Dimostrare che il trattamento con semaglutide SC 2,4 mg riduce il peso corporeo rispetto al placebo in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. Dimostrare che il trattamento con semaglutide SC 2,4 mg migliora gli esiti riferiti dai pazienti rispetto al placebo in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. Confrontare gli effetti di semaglutide SC 2,4 mg in confronto al placebo sulle malattie cardiovascolari e sui fattori cardiometabolici in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. Confrontare l’effetto di semaglutide SC 2,4 mg in confronto al placebo sui biomarcatori correlati alla fibrosi in soggetti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age above or equal to 18 years at the time of signing informed consent. - Histological evidence of NASH based on a central pathologist evaluation of the baseline liver biopsy. The baseline liver biopsy can be a historical biopsy obtained within 180 days prior to screening visit. - Histological evidence of fibrosis stage 2 or stage 3 according to the NASH Clinical Research Network (CRN) classification 7 based on a central pathologist evaluation of the baseline liver biopsy. - A histological non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Activity Score |
I soggetti potranno essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri: - Età pari o superiore ai 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato. - Evidenze istologiche di NASH in base a una valutazione della biopsia epatica al basale da parte del patologo del laboratorio centrale. La biopsia epatica al basale può essere una biopsia storica ottenuta nei 180 giorni precedenti la visita di screening (V1). - Evidenze istologiche di fibrosi in stadio 2 o 3 secondo la classificazione NASH CRN in base a una valutazione della biopsia epatica al basale da parte del patologo del laboratorio centrale. - NAS istologica = 4 con un punteggio di 1 o più in steatosi, infiammazione lobulare o ballooning epatocitario in base a una valutazione della biopsia epatica al basale da parte del patologo del laboratorio centrale. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg), positive anti-human immunodeficiency virus (HIV), positive hepatitis C virus-ribonucleic acid (HCV-RNA) at screening or any known presence of HCV RNA or HBsAg within 2 years of screening. - Documented causes of chronic liver disease other than NAFLD. - Presence or history of ascites, variceal bleeding, hepatic encephalopathy, spontaneous bacterial peritonitis or liver transplantation at randomisation. - Known or suspected excessive consumption of alcohol (above 20 g/day for women or above 30 g/day for men) or alcohol dependence (assessed by the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT questionnaire). - Treatment with vitamin E (at doses equal to or above 800 IU/day) or pioglitazone or medications approved for treatment of NASH which has not been at a stable dose in the opinion of the investigator in the period from 90 days prior to the screening visit. In addition, for subjects with historical liver biopsies taken more than 90 days prior to screening, treatment should be at a stable dose in the opinion of the investigator from time of biopsy until screening. - Treatment with GLP-1 RAs in the period from 90 days prior to the screening visit. In addition, for subjects with historical liver biopsies taken more than 90 days prior to screening, any treatment with GLP-1 RAs from time of biopsy until screening. - Treatment with glucose lowering agent(s) (other than GLP-1 RAs), lipid lowering medication or weight loss medication not stable in the opinion of the investigator in the period from 90 days prior to the screening visit. In addition, for subjects with historical liver biopsies taken more than 90 days prior to screening, treatment should be at a stable dose in the opinion of the investigator from time of biopsy until screening. |
- HBsAg positivo, anti-HIV positivo, HCV-RNA positivo allo screening (V2A) o presenza nota di RNA o HBsAg HCV entro 2 anni dallo screening (V2A). - Cause documentate di malattia epatica cronica diversa da NAFLD - Presenza o storia di ascite, sanguinamento da varici, encefalopatia epatica, peritonite batterica spontanea o trapianto di fegato alla randomizzazione. - Noto o sospetto consumo eccessivo di alcol (> 20 g/die per le donne o > 30 g/die per gli uomini) o dipendenza da alcolici valutato mediante il Test di identificazione dei disturbi da uso di alcol (questionario AUDIT [Alcohol Use Disorders Identification Test]). - Trattamento con vitamina E (a dosi = 800 UI/die) o pioglitazone o farmaci approvati per il trattamento della NASH non a dose stabile a giudizio dello sperimentatore a partire da 90 giorni precedenti la visita di screening (V2A). Inoltre, per i soggetti con biopsie epatiche effettuate più di 90 giorni prima dello screening, il trattamento deve essere in dose stabile, a giudizio dello sperimentatore, dal momento della biopsia fino allo screening. - Trattamento con GLP-1 RA nei 90 giorni precedenti la visita di screening (V2A). Inoltre, per i soggetti con biopsie epatiche storiche effettuate più di 90 giorni prima dello screening, trattamento con GLP-1 RA momento della biopsia fino allo screening (V2A). - Trattamento con agenti ipoglicemizzanti (diversi da GLP-1 RA), farmaci per la riduzione dei lipidi o per la perdita di peso non stabile a giudizio dello sperimentatore nei 90 giorni precedenti la visita di screening (V2A). Inoltre, per i soggetti con biopsie epatiche storiche effettuate più di 90 giorni prima dello screening, il trattamento deve essere in dose stabile, a giudizio dello sperimentatore, dal momento della biopsia fino allo screening. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: 1. Resolution of steatohepatitis and no worsening of liver fibrosis (Yes/No) 2. Improvement in liver fibrosis and no worsening of steatohepatitis (Yes/No)
Part 2: 3. Time to first liver-related clinical event (composite endpoint) |
Parte 1: 1. Risoluzione della steatoepatite alcolica e nessun peggioramento della fibrosi epaticaa (Sì/No) 2. Miglioramento della fibrosi epatica e nessun peggioramento della steatoepatiteb (Sì/No)
Parte 2: 3.Tempo trascorso fino al primo evento clinico correlato al fegato (endpoint composito) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.- 2. From randomisation (week 0) to week 72 3. From randomisation (week 0) to week 240 |
1.- 2. dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 72 3. dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 240 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression of liver fibrosis (Yes/No) 2. Change in body weight 3. Change in Short Form 36 v2.0 acute (SF-36) Bodily Pain 4. Change in body weight 5. Improvement in steatohepatitis with at least a 2-point reduction in NAS and no worsening of fibrosis (Yes/No) 6. Change in histology-assessed liver collagen proportionate area 7. Resolution of steatohepatitis and improvement in liver fibrosis (Yes/No) 8. Worsening in steatohepatitis (Yes/No) 9. Improvement in histology-assessed ballooning (Yes/No) 10. Improvement in histology-assessed inflammation (Yes/No) 11. Improvement in histology-assessed steatosis (Yes/No) 12. Resolution of steatohepatitis and no worsening of liver fibrosis (Yes/No) 13. Improvement in liver fibrosis and no worsening of steatohepatitis (Yes/No) 14. Change in alanine aminotransferase (ALT) 15. Change in aspartate aminotransferase (AST) 16. Change in inflammation assessed by High Sensitive C-Reactive Protein (HsCRP) 17. Change in glycosylated haemoglobin (HbA1c) 18. Change in triglyceride 19. Change in free fatty acids 20. Change in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol 21. Change in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol 22. Changes in SF-36 Physical Component Summary 23. Changes in SF-36 Mental Component Summary 24. Changes in NASH-CHECK Pain 25. Time to first Major Adverse Cardiovascular event (MACE) (composite endpoint) 26. Time to first major cardio-hepatic event (composite endpoint) 27. Change in liver stiffness assessed by FibroScan®g 28. Change in Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score |
Progressione della fibrosi epatica (Sì/No) Variazione nel peso corporeo Variazione nel dolore corporeo valutato mediante SF-36 [36-item Short-Form survey (Questionario breve a 36 item)] Variazione nel peso corporeo Miglioramento della steatoepatite con una riduzione di almeno 2 punti in NASd e nessun peggioramento della fibrosi (Sì/No) Variazione nell’area proporzionata di collagene nel fegato, valutato mediante istologia Risoluzione della steatoepatite e miglioramento della fibrosi (Sì/No) Peggioramento della steatoepatiteh (Sì/No) Miglioramento del ballooning valutato mediante istologia (Sì/No) Miglioramento dell’infiammazione valutato mediante istologia (Sì/No) Miglioramento della steatosi valutato mediante istologia (Sì/No) Risoluzione della steatoepatite e nessun peggioramento della fibrosi epatica(Sì/No) Miglioramento della fibrosi epatica e nessun peggioramento della steatoepatite (Sì/No) Variazione nell’ALT [Alanina amminotransferasi] Variazione nell’AST [Aspartato amminotransferasi] Variazione nell’infiammazione valutata mediante HsCRP [High Sensitivity C-Reactive Protein (Proteina C reattiva ad alta sensibilità)] Variazione della HbA1ce Variazione dei trigliceridi Variazione degli acidi grassi liberi Variazione del colesterolo LDL Variazione del colesterolo HDL Variazioni nel Riepilogo dei componenti fisici dell’SF-36 Variazioni nel Riepilogo dei componenti mentali dell’SF-36 Variazioni del dolore secondo NASH-CHECK Tempo al primo MACE [Major Adverse Cardiovascular Event (Evento avverso cardiovascolare maggiore)] (endpoint composito) Tempo al primo evento cardioepatico maggiore (endpoint composito) Variazione del grado di rigidità epatica valutato da FibroScan® Variazione nel punteggio ELF [Enhanced Liver Fibrosis (Fibrosi epatica avanzata)] |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. - 3. From randomisation (week 0) to week 72 4. From randomisation (week 0) to week 240 5. - 11. From randomisation (week 0) to week 72 12. - 13. From randomisation (week 0) to week 240 14.- 24. From randomisation (week 0) to week 72 25. - 26. From randomisation (week 0) to week 240 27. - 28. From randomisation (week 0) to week 72 |
1. - 3. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 72 4. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 240 5. - 11. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 72 12. - 13. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 240 14.- 24. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 72 25. - 26. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 240 27. - 28. Dalla randomizzazione (settimana 0) alla settimana 72 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
India |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Norway |
Switzerland |
European Union |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |