Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Parallel Group, Multi-Center Phase 3 Pivotal Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Recombinant Human Alkaline Phosphatase for Treatment of Patients with Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
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Summary
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EudraCT number |
2019-004625-24 |
Trial protocol |
FR NL DK FI DE GB BE IE |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Jun 2024
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First version publication date |
26 Jun 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AP-recAP-AKI-03-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04411472 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AM-Pharma B.V.
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Sponsor organisation address |
Stadsplateau 7, AZ Utrecht, Netherlands, 3521
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Public contact |
AM-Pharma Office, AM-Pharma B.V., +31 (0)30 22 89 222, office@am-pharma.com
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Scientific contact |
AM-Pharma Office, AM-Pharma B.V., +31 (0)30 22 89 222, office@am-pharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
18 Aug 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Aug 2022
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate an effect of recombinant human alkaline phosphatase (recAP) on 28 day all cause mortality.
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Protection of trial subjects |
Administration of trial drug should be stopped for any of the following reasons:
1. If in the opinion of the Investigator, an SAE indicates that continued treatment with trial
drug is not in the best interest of the patient. In such cases, monitoring of the patient will
continue until the event has resolved or stabilized or until a determination of a cause
unrelated to the trial drug or trial procedure is made. The specific event or laboratory
finding(s) must be documented in the eCRF.
2. The patient withdraws consent to receive trial drug or withdraws consent to trial
participation, or the Investigator or Sponsor decide to discontinue the patient’s
participation in the trial.
3. After emergency unblinding of a patient.
4. The Sponsor terminates the trial.
5. Pregnancy
In case trial drug administration is discontinued prematurely, the patient should still continue all
planned follow-up assessments as per protocol for safety and to allow for analysis of the
specified endpoints. If trial drug administration is interrupted for any reason, re-starting of trial
drug must be discussed with the Medical Monitor.
The reason for and date of trial drug discontinuation must be recorded in the eCRF.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 167
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 127
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 6
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Worldwide total number of subjects |
676
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EEA total number of subjects |
499
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
223
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From 65 to 84 years |
426
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85 years and over |
27
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Recruitment
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Recruitment details |
The target patient population consist of adult patients in the intensive care unit or intermediate care unit with sepsis and new, recent onset acute kidney injury. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
676 participants were enrolled; 21 were screening failures and were not randomized. 5 participants (2 in the active group and 3 in the placebo group) were randomized, but not been exposed to any trial drug. Consequently, 650 patients have been randomized and treated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
In general, all persons involved in the trial (including but not limited to the patient, site staff, the Sponsor or its designee team members) were blinded to trial drug assignment
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo (Main Trial Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3
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Arm title
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recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions
on Days 1, 2 and 3
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Arm title
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Placebo (Moderate CKD Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3
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Arm title
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recAP 1.6 mg/kg (Moderate CKD Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions
on Days 1, 2 and 3
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Arm title
|
Placebo (COVID-19 Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions
on Days 1, 2 and 3
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Arm title
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recAP 1.6 mg/kg (COVID-19 Population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions
on Days 1, 2 and 3
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 676 participants were enrolled; 21 were screening failures and were not randomized. 5 participants (2 in the active group and 3 in the placebo group) were randomized, but not been exposed to any trial drug. Consequently, 650 patients were randomized and treated. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Main Trial Population)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Moderate CKD Population)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Moderate CKD Population)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (COVID-19 Population)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (COVID-19 Population)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Main Trial Population)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization | ||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Main Trial Population: Participants with a pre-AKI reference eGFR greater than or equal to 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||
Reporting group title |
Placebo (Moderate CKD Population)
|
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Moderate CKD Population)
|
||
Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization. | ||
Reporting group title |
Placebo (COVID-19 Population)
|
||
Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | ||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (COVID-19 Population)
|
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury. | ||
Subject analysis set title |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate ≥25 and <45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization
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Subject analysis set title |
recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
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||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate ≥25 and <45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization
|
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Subject analysis set title |
Placebo: COVID-19 Population
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury
|
||
Subject analysis set title |
recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury
|
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Subject analysis set title |
Placebo: Combined Population
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Combined population: From the 650 patients in the mITT population (321 Placebo and 329 recAP), 649 were analysed in the combined population (1 participant randomized and treated with placebo has been excluded as no efficacy data were available). In the combined population participants were analyzed as treated, resulting in 319 Placebo and 330 recAP participants (2 participants randomized to Placebo were treated with recAP, 1 participant randomized to recAP was treated with placebo).
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Subject analysis set title |
recAP 1.6 mg/kg: Combined Population
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Combined population: From the 650 patients in the mITT population (321 Placebo and 329 recAP), 649 were analysed in the combined population (1 participant randomized and treated with placebo has been excluded as no efficacy data were available). In the combined population participants were analyzed as treated, resulting in 319 Placebo and 330 recAP participants (2 participants randomized to Placebo were treated with recAP, 1 participant randomized to recAP was treated with placebo).
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End point title |
28-day All-cause Mortality: Main Trial Population [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
To demonstrate an effect of recAP on 28 day all cause mortality
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 days
|
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only of the main trial population. See the Subject Disposition section for the full population description. |
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Statistical analysis title |
28-day All-cause Mortality: Main Trial Population | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
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Number of subjects included in analysis |
556
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8025 | ||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.18
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.805 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.732 | ||||||||||||||||||
|
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End point title |
28-day All-cause Mortality: Moderate Chronic Kidney Disease Population | ||||||||||||||||||
End point description |
To demonstrate an effect of recAP on 28 day all cause mortality
|
||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
28-day All-cause Mortality: Moderate Chronic Kidne | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1824 | ||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.54
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.139 | ||||||||||||||||||
upper limit |
2.131 | ||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
28-day All-cause Mortality: COVID-19 Population | ||||||||||||||||||
End point description |
To demonstrate an effect of recAP on 28 day all cause mortality
|
||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
28-day All-cause Mortality: COVID-19 Population | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.008 | ||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.02
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.001 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.405 | ||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Major Adverse Kidney Events 90: Main Trial Population [2] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Major adverse kidney events (MAKE) 90: dead by Day 90 or on Renal Replacement Therapy (RRT) at Day 90 or greater than or equal to 25% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) on both Day 28 and Day 90 relative to the known or assumed pre-acute kidney injury reference level.
MAKE 90 eGFR Decline = MAKE 90: greater than or equal to 25% decline in eGFR rate on both Day 28 and Day 90
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
||||||||||||||||||||||||
| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only of the main trial population. See the Subject Disposition section for the full population description. |
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Main Trial Population | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3894 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.606 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.454 | ||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Major Adverse Kidney Events 90: Moderate Chronic Kidney Disease Population | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Major adverse kidney events (MAKE) 90: dead by Day 90 or on Renal Replacement Therapy (RRT) at Day 90 or greater than or equal to 25% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) on both Day 28 and Day 90 relative to the known or assumed pre-acute kidney injury reference level.
MAKE 90 eGFR Decline = MAKE 90: greater than or equal to 25% decline in eGFR rate on both Day 28 and Day 90
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MAKE 90:Moderate Chronic Kidney Disease Population | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1237 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.128 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.697 | ||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Major Adverse Kidney Events 90: COVID-19 Population | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Major adverse kidney events (MAKE) 90: dead by Day 90 or on Renal Replacement Therapy (RRT) at Day 90 or greater than or equal to 25% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) on both Day 28 and Day 90 relative to the known or assumed pre-acute kidney injury reference level.
MAKE 90 eGFR Decline = MAKE 90: greater than or equal to 25% decline in eGFR rate on both Day 28 and Day 90
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Main Trial Population [3] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Days alive and free of organ support through Day 28, ie, days alive with no mechanical ventilation (MV), Renal Replacement Therapy (RRT), vasopressors, or inotropes (with death within 28 days counting as zero days)
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only of the main trial population. See the Subject Disposition section for the full population description. |
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Days Alive and Free of Organ Support | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Main Trial Population
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population) v Placebo (Main Trial Population)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.546 [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of MV | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Main Trial Population
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.677 [5] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of RRT | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Main Trial Population
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.993 [6] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [6] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of vasopressors and inotropes | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Main Trial Population
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.779 [7] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [7] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: Moderate Chronic Kidney Disease Population | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Days alive and free of organ support through Day 28, ie, days alive with no mechanical ventilation (MV), Renal
Replacement Therapy (RRT), vasopressors, or inotropes (with death within 28 days counting as zero days)
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Days alive and free of organ support | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.051 [8] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [8] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of MV | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population v Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.013 [9] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [9] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of RRT | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.025 [10] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [10] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of vasopressors and inotropes | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.073 [11] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [11] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Free of Organ Support Through Day 28: COVID-19 Population | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Days alive and free of organ support through Day 28, ie, days alive with no mechanical ventilation (MV), Renal Replacement Therapy (RRT), vasopressors, or inotropes (with death within 28 days counting as zero days)
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Alive and free of organ support through Day 28 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 [12] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [12] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of MV | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.979 [13] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [13] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of RRT | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.675 [14] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [14] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Number of days free of vasopressors and inotropes | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.031 [15] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
| Notes [15] - One-sided p-value from re-randomization test |
|||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Out of the ICU Through Day 28: Main Trial Population [16] | |||||||||||||||
End point description |
Days alive and out of the ICU through Day 28 (with death within 28 days counting as zero days).
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
|||||||||||||||
| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only of the main trial population. See the Subject Disposition section for the full population description. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Days Alive and Out of the ICU | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Main Trial Population) v recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.545 [17] | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
| Notes [17] - One-sided p-value from re-randomization test |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Out of the ICU Through Day 28: Moderate Chronic Kidney Disease Population | |||||||||||||||
End point description |
Days alive and out of the ICU through Day 28 (with death within 28 days counting as zero days).
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Days Alive and Out of the ICU | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.081 [18] | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
| Notes [18] - One-sided p-value from re-randomization test |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Days Alive and Out of the ICU Through Day 28: COVID-19 Population | |||||||||||||||
End point description |
Days alive and out of the ICU through Day 28 (with death within 28 days counting as zero days).
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Days Alive and Out of the ICU | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.979 [19] | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
| Notes [19] - One-sided p-value from re-randomization test |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
90-day All Cause Mortality: Main Trial Population [20] | |||||||||||||||
End point description |
90-Day all-cause mortality
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
28 days
|
|||||||||||||||
| Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only of the main trial population. See the Subject Disposition section for the full population description. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
90-day All Cause Mortality | |||||||||||||||
Comparison groups |
recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Population) v Placebo (Main Trial Population)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.6916 | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.806 | |||||||||||||||
upper limit |
1.437 | |||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
90-day All Cause Mortality: Moderate Chronic Kidney Disease Population | |||||||||||||||
End point description |
90-Day all-cause mortality
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
90-day All Cause Mortality | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: Moderate Chronic Kidney Disease Population v recAP 1.6 mg/kg: Moderate Chronic Kidney Disease Population
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0628 | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.18 | |||||||||||||||
upper limit |
1.234 | |||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
90-day All Cause Mortality: COVID-19 Population | |||||||||||||||
End point description |
90-Day all-cause mortality
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
90-day All Cause Mortality | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo: COVID-19 Population v recAP 1.6 mg/kg: COVID-19 Population
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||||||||
Method |
One-sided p-value | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.001 | |||||||||||||||
upper limit |
0.054 | |||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Major Adverse Kidney Events Through Day 90: Combined Population | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Major Adverse Kidney Events through day 90 (MAKE90A) : death until day 90, greater than 25% drop in estimated glomerular filtration rate at Day 90, on renal replacement therapy (RRT) at day 90 OR on RRT through Day 28.
Combined population.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
90 days
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Combined Population | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
recAP 1.6 mg/kg: Combined Population v Placebo: Combined Population
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
649
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.019 [21] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
one-sided p-value | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
z-score statistic difference proportions | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-7.9
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-15.4 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.4 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [21] - one-sided p-value based on the z-score statistic for the difference in proportions |
|||||||||||||||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were followed to D28. Ongoing SAEs on D28 were followed up until resolution (up to D180). SAEs starting after D28 were to be reported if at least possibly related to study drug. Mortality status was collected up to D180, or premature termination.
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Adverse event reporting additional description |
In the safety population participants were analyzed according to the treatment received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Main Trial Safety Population, n=276))
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Main Trial Safety Population, n=280)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Moderate CKD Trial Safety Population, n=31)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Moderate CKD Safety Population, n=30)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3 Moderate chronic kidney disease (CKD) Population: Participants with a pre-acute kidney injury reference estimated glomerular filtration rate more than or equal to 25 and less than 45 mL/min/1.73 m2 and no proven or suspected COVID-19 at time of randomization | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Covid 19 Safety Population, n=13)
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Reporting group description |
Matching placebo; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP 1.6 mg/kg (Covid 19 Safety Population, n=20)
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Reporting group description |
Recombinant human alkaline phosphatase (recAP) 1.6mg/kg; 3 daily 1-hour continuous intravenous infusions on Days 1, 2 and 3. COVID-19 Population: Participants with proven or suspected COVID-19 at time of randomization with or without ‘moderate’ chronic kidney disease and, for patients in this population, COVID-19 should have been the main cause of sepsis-associated acute kidney injury | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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17 Jul 2020 |
Austria and Germany:
• Addition of country-specific exclusion criterion to exclude patients with legally confirmed permanent mental incapacity and an appointed legal guardian for trial protocol version 1 |
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07 Sep 2020 |
United Kingdom:
• Exclusion criterion 12 (use of nonmarketed drugs) was updated to further clarify exclusion as requested by the
MHRA
• Addition of the country-specific definition of women of childbearing potential |
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15 Jan 2021 |
Japan:
• Addition of a country-specific exclusion criterion regarding patients who have a known allergy or intolerance to any
component of recAP
• Addition of the definition of women of childbearing potential according to country-specific regulatory guidance |
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25 Oct 2021 |
• Definitions of MAKE 90 and MAKE 28 endpoints were clarified
• COVID-19 population further specified (ie, COVID-19 should have been main cause of SA-AKI)
• Overall trial design was updated to include an estimate oftreatment effect and to describe the additional exploratory analyses
• Exclusion criterion 17 (ie, eGRF cut-off) was revised to account for variation in clinical practice and regulations, correcting for race
• Additional sites in Japan and Australia were added
• An additional biomarker blood sample was added to Day 28
• The option for a longer follow-up of ADA was included and maximum trial duration was adjusted accordingly
• Criteria for stopping drug administration were updated to include the emergency unblinding of a patient
• The option to use registries, depending on local regulations, to obtain survival data were added
• The definition of women of childbearing potential was added
• A section for assessment of 12-lead electrocardiogram was added
• A description of sample collection during home visits was added
• The recording of RRT status was extended to Day 90
• Sensitivity analyses for the MAKE 90 and time to death through to Day 90 endpoints were added
• SAE recording was updated to only collect SAEs and not also deaths up to Day 180
• Other revisions throughout for improved clarity of text and minor revisions for consistency |
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02 Dec 2021 |
Japan: Removal of the previous country-specific definition of women of childbearing potential since trial protocol amendment 01 included this information. |
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16 Dec 2021 |
United Kingdom:
• Removal of the country-specific definition of women of childbearing potential since trial protocol amendment 01
included this information |
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22 Dec 2021 |
Germany:
• Remote Source Data Verification monitoring may be temporarily allowed due to COVID-19 pandemic |
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20 Jan 2022 |
Austria and Germany:
• Addition of country-specific exclusion criterion to exclude patients with legally confirmed permanent mental
incapacity and an appointed legal guardian for trial protocol version 2 |
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05 Apr 2022 |
Denmark:
• Remote Source Data Verification monitoring may be temporarily allowed due to COVID-19 pandemic |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| The trial was terminated early due to futility being reached for the primary endpoint of all cause mortality at day 28 at the interim analysis. | |||||||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37012016 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38172296 |
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