| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tumours of the urothelial tract requiring surgery (T1 high grade-T4a of the bladder, rare histological subtypes) and upper urinary tract (high grade or high risk) |
| Tumores del tracto urotelial que requieren cirugía (T1 de alto grado-T4a de vejiga, subtipos histológicos raros) y tracto urinario superior (alto grado o alto riesgo). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare subtypes of bladder cancer and urinary cancers |
| Subtipos raros de cáncer de vejiga y cánceres urinarios. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046384 |
| E.1.2 | Term | Ureteral cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10026426 |
| E.1.2 | Term | Malignant neoplasm of renal pelvis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine atezolizumab's ability to reduce the size of urothelial cancer in the bladder (rare histological subtypes) and upper urinary tract before surgery (measured as pathological complete response rate), and assess the impact of the drug on the body's immune system. |
| Determinar la capacidad de atezolizumab para reducir el tamaño del cáncer urotelial de vejiga (subtipos histológicos poco frecuentes) y del tracto urinario superior antes de la cirugía (medida como tasa de respuesta patológica completa), y evaluar el impacto del fármaco en el sistema inmune. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Assess the safety and tolerability of atezolizumab in this patient population by collecting information about adverse events and surgical complications.
2. Assess the anti-tumour effect of atezolizumab by examining the radiological response (looking at pre- and posttreatment MRI/CT scan images), “disease free survival” rates, and overall patient survival. |
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab en esta población de pacientes mediante la recopilación de información sobre eventos adversos y complicaciones quirúrgicas.
2. Evaluar el efecto antitumoral de atezolizumab examinando la respuesta radiológica (observando las imágenes de RMN/TC previas y posteriores al tratamiento), las tasas de "supervivencia libre de enfermedad" y la supervivencia global de los pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Ability to comply with the protocol
3. Age ≥ 18 years
4. Residual disease after TURBT or ureteroscopy (surgical opinion, cystoscopy/ ureteroscopy or radiological evidence).
5. Fit and planned for cystectomy or radical surgery of the upper tract (according to local guidelines).
6. N0 or M0 disease CT or MRI (within 4 weeks of registration)
7. Representative formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tumour samples with an associated pathology report that are determined to be available and sufficient for central testing.
8. Patients who refuse neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy or in whom neoadjuvant cisplatin-based therapy is not appropriate.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
10. Negative pregnancy test within 2 weeks of Day 1 Cycle 1 for female patients of childbearing potential.
11. For female patients of childbearing potential to use a highly effecting form(s) of contraception (i.e. one that results in a low failure rate [<1% per year] when used consistently and correctly) and to continue its use for 5 months after the last dose of atezolizumab.
12. Adequate hematologic and end-organ function within 4 weeks prior to the first study treatment defined by the following:
a. ANC ≥ 1500 cells/μL (without granulocyte colony-stimulating factor support within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
b. WBC counts > 2500/μL
c. Lymphocyte count ≥ 500/μL
d. Platelet count ≥ 100,000/μL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
e. Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL (patients may be transfused or receive erythropoietic treatment to meet this criterion).
f. AST or ALT and alkaline phosphatase ≤ 2.5 times the institutional upper limit of normal (ULN) and serum bilirubin level ≤ 1.5 times the institutional ULN (patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ≤ 3 × the institutional ULN may be enrolled)
g. INR and aPTT ≤ 1.5 × the institutional ULN. This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose.
h. Calculated creatinine clearance ≥ 20 mL/min (Cockcroft-Gault formula) |
1. Estar dispuesto y ser capaz de dar el consentimiento informado por escrito.
2. Idoneidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Enfermedad residual después de resección transuretral de vejiga o ureteroscopia (opinión quirúrgica, cistoscopia/ureteroscopia o presencia radiológica).
5. Ser Apto para la realización de una cistectomía o una cirugía radical del tracto superior (según los procedimientos habituales).
6. Enfermedad N0-1 y M0 confirmada por TAC o RMN (en las 4 semanas previas al reclutamiento).
7. Muestras tumorales embebidas en parafina y fijadas con formalina (FFPE) que sean representativas y con un informe patológico asociado en el que se determine su viabilidad y que sean suficientes para las correspondientes pruebas en el laboratorio central.
8. Pacientes que rechazan la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino o en los que la terapia neoadyuvante basada en cisplatino no es apropiada.
9. Estado funcional ECOG 0-1.
10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1 para aquellas pacientes con capacidad para quedarse embarazadas.
11. Las mujeres con capacidad para quedarse embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, que dé lugar a un bajo índice de fallo [<1% al año] cuando se utiliza de forma sistemática y correcta) y continuar su uso hasta 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab.
12. Adecuada función hematológica y orgánica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, definida por:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1)
b. Recuento de glóbulos blancos > 2500/μL
c. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
d. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/μL (sin transfusion dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1)
e. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (Los pacientes pueden recibir transfusiones o tratamiento eritropoyético para cumplir este criterio)
f. AST o ALT y fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro y nivel de bilirrubina sérica ≤1,5 veces el LSN del centro (se podrá incluir a pacientes con síndrome de Gilbert diagnosticado con un nivel de bilirrubina sérica ≤3 veces el LSN del centro).
g. INR y TPTA ≤ 1.5 × el LSN del centro. Esto aplica únicamente a pacientes que no hayan recibido tratamiento anticoagulante; los pacientes que reciban tratamiento anticoagulante deben de estar recibiéndolo a una dosis estable.
h. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 20 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant and lactating female patients.
2. Major surgical procedure within 4 weeks prior to enrolment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis.
3. Previously intravenous chemotherapy for urothelial cancer.
4. Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation.
5. Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA-4, anti PD-1, or anti−PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents.
6. Patients must not have had oral or IV steroids for 14 days prior to study entry. The use of inhaled corticosteroids, physiologic replacement doses of glucocorticoids (i.e., for adrenal insufficiency), and mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) is allowed.
7. Received therapeutic oral or intravenous (IV) antibiotics within 14 days prior to enrolment (Patients receiving prophylactic antibiotics (e.g., for prevention of a urinary tract infection or chronic obstructive pulmonary disease) are eligible).
8. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to enrolment or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study.
9. Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons or interleukin [IL]−2) within 4 weeks or five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to enrolment.
10. Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 4 weeks prior to enrolment.
11. Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease.
12. Malignancies other than Urothelial Carcinoma within 5 years prior to Cycle 1, Day 1.
13. Severe infections within 4 weeks prior to enrolment in the study.
14. Significant cardiovascular disease,.
15. History of idiopathic pulmonary fibrosis.
16. Patients with uncontrolled Type 1 diabetes mellitus.
17. Patients with active hepatitis infection.
18. Positive test for HIV.
19. Patients with active tuberculosis
20. History of gastrointestinal disorders which may interfere with the absorption of the study drug.
21. Uncontrolled hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy or denosumab.
22. History of autoimmune disease
23. Patients with a history of autoimmune-related hypothyroidism, unless on a stable dose of thyroid-replacement hormone.
24. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
25. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o previsión de necesidad de cirugía mayor durante el el estudio que no sea con un fin diagnóstico.
3. Tratamiento previo de quimioterapia o terapia inmunológica para el cáncer urotelial.
4. Pacientes con un trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
5. Tratamiento previo con anticuerpos agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o terapias dirigidas o diana.
6. Los pacientes no deben haber recibido esteroides vía oral o intravenosa en los 14 días previos al reclutamiento. Se permite el uso de corticosteroides inhalados, dosis fisiológicas de sustitución de glucocorticoides (por ejemplo, para la insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona).
7. Haber recibido antibióticos por vía intravenosa dentro de los 14 días previos al reclutamiento. (Los pacientes que reciban antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles).
8. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o previsión de que dicha vacuna viva atenuada será necesario administrarla durante el estudio.
9. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluyendo interferones, interleucina [IL]-2, entre otros) dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o en cinco semividas del fármaco, el periodo que sea más corto.
10. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
11. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedad hepática significativa.
12. Enfermedades malignas diferentes al carcinoma urotelial de vejiga en los 5 años previos al día 1 del ciclo 1.
13. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
14. Enfermedad cardiovascular significativa.
15. Historial de fibrosis pulmonar idiopática.
16. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada.
17. Pacientes con infección activa por hepatitis.
18. Test positivo de VIH.
19. Pacientes con tuberculosis activa.
20. Historial de trastornos gastrointestinales que puedan influir en la absorción del fármaco del estudio.
21. Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiera el uso continuado del tratamiento con bifosfonatos o denosumab.
22. Historial de enfermedad autoinmune.
23. Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune, a menos que reciban una dosis estable de hormona sustitutiva del tiroides.
24. Historial de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
25. Hipersensibilidad o alergia conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
This study has a clinical and a biological primary endpoint:
Clinical:
• Bladder Cohort rare histological subtypes:
To assess the efficacy of atezolizumab pre-cystectomy with respect to pCR rate in patients with carcinoma of the urothelium of the bladder (T1 high grade-T4a) with mixed or rare histological subtypes
• UTUC Cohort:
To assess the efficacy of atezolizumab pre-surgery with respect to pCR rate in patients with high grade or high risk upper urinary tract urothelial carcinoma
Biological:
To assess the effect of 2 x 3 weekly cycles of atezolizumab pre-cystectomy on immune parameters in patients with T1 high grade-T4aN0M0 carcinoma of the bladder rare histological subtypes and before radical surgery for upper tract disease on immune parameters in patients with high risk upper urinary tract urothelial carcinoma |
Este estudio tiene un criterio de valoración primario clínico y otro biológico:
Clínico:
- Cohorte de vejiga subtipos histológicos raros:
Evaluar la eficacia de atezolizumab precistectomía respecto a la tasa de RPC en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga (T1 grado alto-T4a) con subtipos histológicos mixtos o raros.
- Cohorte UTUC:
Evaluar la eficacia de atezolizumab antes de la cirugía con respecto a la tasa de RPC en pacientes con carcinoma urotelial del tracto urinario superior de alto grado o de alto riesgo.
Biológico:
Evaluar el efecto de 2 x 3 ciclos semanales de atezolizumab antes de la cistectomía sobre los parámetros inmunitarios en pacientes con carcinoma de vejiga de alto grado T1-T4aN0M0 de subtipos histológicos raros y antes de la cirugía radical para el tracto superior sobre los parámetros inmunitarios en pacientes con carcinoma urotelial del tracto urinario superior de alto riesgo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoints (clinical and biological) will be analysed once at least 29 evaluable patients have had a cystectomy and have had their 4 week post-cystectomy visit for the bladder cohort. For the UTUC cohort, the primary endpoints (clinical and biological) will be analysed once at least 18 evaluable patients have had radical surgery and have had their 4 week post- radical surgery visit. |
| Los criterios de valoración primarios (clínicos y biológicos) se analizarán una vez que al menos 29 pacientes evaluables se hayan sometido a una cistectomía y hayan tenido la visita de 4 semanas tras la misma para el grupo de vejiga. Para el grupo de tracto urinario superior, los criterios de valoración primarios (clínicos y biológicos) se analizarán una vez que al menos 18 pacientes evaluables se hayan sometido a una cirugía radical y hayan tenido la visita de 4 semanas después de la misma. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab when given in the neoadjuvant setting before radical surgery in this population.
2) To assess the efficacy of atezolizumab given in the neoadjuvant setting before radical surgery with respect to anti-tumour effects as measured by Investigator assessed radiological response (RR).
3) To assess the efficacy of atezolizumab given in the neoadjuvant setting before radical surgery with respect to antitumour effects based on Investigator assessed disease-free survival (DFS).
4) To assess the efficacy of atezolizumab given in the neoadjuvant setting before radical surgery with respect to overall survival (OS). |
1) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab en administración neoadyuvante antes de la cirugía radical en esta población.
2) Evaluar la eficacia de atezolizumab en administración neoadyuvante antes de la cirugía radical respecto a los efectos antitumorales medidos por la respuesta radiológica (RR) evaluada por el investigador.
3) Evaluar la eficacia de atezolizumab en administración neoadyuvante antes de la cirugía radical respecto a los efectos antitumorales según la supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por el investigador.
4) Evaluar la eficacia de atezolizumab en administración neoadyuvante antes de la cirugía radical respecto a la supervivencia global (SG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) For the bladder cohort, the Trial Steering Committee will meet and review safety data after 10 patients and after the final patient have undergone radical surgery and completed their 4 week post-radical surgery visit.
For the UTUC cohort, the Trial Steering Committee will meet and review safety data after 10 patients and after the final patient have undergone nephroureterectomy and completed their 4 week post-nephroureterectomy visit.
The rest of the safety endpoint will be analysed at the end of the study. Adverse events are collected during treatment and up to 24 weeks post surgery.
2-4) Assessed at the end of the study. |
1) Para el grupo de vejiga, el Comité de dirección del ensayo se reunirá y revisará los datos de seguridad una vez evaluados 10 pacientes y después de que el último paciente se haya sometido a cirugía radical y haya completado su visita de 4 semanas después de la misma.
Para el grupo UTUC, el Comité de dirección del ensayo se reunirá y revisará los datos de seguridad una vez evaluados 10 pacientes y después de que el último paciente se haya sometido a nefroureterectomía y haya completado su visita de 4 semanas después de la misma.
El resto de los criterios de valoración de seguridad se analizarán al final del estudio. Los acontecimientos adversos se recogen durante el tratamiento y hasta 24 semanas después de la cirugía.
2-4) Evaluados al final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Última Visita del Último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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