| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Immune thrombocytopenia |
| Thrombocytopénie immunologique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| An autoimmune disease characterized by low platelet count and increased risk of bleeding. |
| Une maladie auto-immune caractérisée par une faible numération plaquettaire et un risque accru de saignement. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021245 |
| E.1.2 | Term | Idiopathic thrombocytopenic purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objectives safety run-in
• to assess safety and tolerability of daratumumab in patients with ITP
Objectives main part
• to determine the efficacy of treatment with daratumumab for two different treatment regiments; Cohort 1 and Cohort 2
• to characterize the safety of daratumumab in patients with ITP
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Objectif phase de Safety run-in:
- évaluer la sécurité et la tolérance du daratumumab chez les patients atteints de PTI.
Objectifs partie principale:
- déterminer l'efficacité du traitement par daratumumab pour deux régimes de traitement différents ; Cohorte 1 et Cohorte 2
- Caractériser l'innocuité du daratumumab chez les patients atteints de PTI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
• to assess the duration of response (DOR) and time to treatment failure (TTF)
Exploratory objectives:
• to characterize of immunological effects of daratumumab treatment
• characterization of various subsets of immune-competent cells in the bone marrow and blood before and during daratumumab therapy and at study week 24 (only peripheral blood)
• to identify whether or not changes to antibody levels or of immunocompetent cells correlate with response
• to identify a potential biomarker (wherher or not changes to antibody
• To determine HRQoL and level of fatigue before and after treatment with daratumumab and to assess difference in HRQoL and fatigue between patients with or without initial response prior to and after daratumumab
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Objectifs secondaires :
- Évaluer la durée de la réponse (DOR) et le délai avant l'échec du traitement (TTF).
Objectifs exploratoires :
- caractériser les effets immunologiques du traitement
- caractérisation de divers sous-ensembles de cellules immunocompétentes dans la moelle osseuse et le sang avant et pendant le traitement et à la semaine 24 de l'étude (sang périphérique uniquement)
- identifier si les changements des niveaux d'anticorps ou des cellules immunocompétentes sont corrélés ou non avec la réponse
- identifier un biomarqueur potentiel (où les changements des taux d'anticorps ou des cellules immunocompétentes sont corrélés avec la réponse).
- Déterminer la qualité de vie et fatigue avant et après le traitement et évaluer la différence de qualité de vie et de fatigue entre les patients avec ou sans réponse initiale avant et après le traitement. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female aged ≥18 years.
2. Primary ITP with a platelet count of ≤30 X 109/L measured within 2 weeks prior to inclusion with failure to achieve response or relapse after corticosteroid therapy, and at least one second-line therapy including rituximab (last infusion ≥ 24 weeks ago) and/or TPO-RA. The dose of steroids or/and TPO-RAs (romiplostim, eltrombopag and avatrombopag) has not been changed during the last 2 weeks preceding the inclusion. For the safety run-in phase, a platelet count of 15-30 X 109/L will be required
3. Signed and dated written informed consent.
4. Females of child-bearing potential accepting to follow effective contraceptive methods for at least 24 weeks following the administration of first daratumumab injection. A man who has not had a vasectomy and who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a barrier method of birth control e.g. condom with spermicidal foam/film/gel/cream/ suppository, and all men must also not donate sperm during the study and for 3 month following discontinuation of Daratumumab |
1. Homme ou femme âgé(e) de ≥18 ans.
2. PTI primaire avec une numération plaquettaire de ≤30 X 109/L mesurée dans les 2 semaines précédant l'inclusion avec un échec de réponse ou une rechute après une corticothérapie, et au moins un traitement de seconde ligne comprenant le rituximab depuis (dernière perfusion ≥ 24 semaines) et/ou le TPO-RA. La dose de stéroïdes ou/et de TPO-RAs (romiplostim, eltrombopag et avatrombopag) n'a pas été modifiée au cours des 2 dernières semaines précédant l'inclusion. Pour la phase de rodage de la sécurité, une numération plaquettaire de 15-30 X 109/L sera requise.
3. Consentement éclairé écrit, signé et daté.
4. Femmes en âge de procréer acceptant de suivre des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 24 semaines après l'administration de la première injection de daratumumab. Un homme qui n'a pas subi de vasectomie et qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception de barrière, par exemple un préservatif avec une mousse/film/gel/crème/suppositoire spermicide, et tous les hommes doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du daratumumab.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with active bleeding during the last 7 days prior to inclusion. Active bleeding is defined as any clinically overt hemorrhage (including radiologically diagnosed bleeding) with ongoing hemoglobin fall or bleeding requiring immediate intervention
2. Pregnancy or lactation
3. Surgery planned within the 3 next months
4. Secondary ITP: ITP associated with lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, drug induced or ITP secondary to autoimmune disorders such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, antiphospholipid syndrome, common variable immune deficiency, human immunodeficiency virus, or hepatitis C
5. Concomitant autoimmune hemolytic anemia
6. Known allergy and/or sensitivity or contraindication to daratumumab
7. Current active malignancy likely to require chemo-or surgical treatment during the study period or within one year after the start of the study treatment
8. Patients with history of poor compliance or history of alcohol/drug abuse or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent.
9. Patient unable to attend all the visits planned for the trial
10. Positive at screening for Hepatitis B virus (HBV)(surface and core antibodies unrelated to vaccination):
- Patients with positive HbV surface antigen (HBsAg) are not eligible.
- Patients who are HBsAg negative and HBV core antigen antibody positive (HBcAb) will be tested for HBV surface antibody (HBsAb) and HBV DNA. If HBsAb titer is >100 IU/ml, patients may be enrolled. Monthly HBV DNA monitoring will be required while on treatment and for the 6 months after the last dose of the study drug
- Patients who are HBcAb positive, HBsAg negative with HBsAb titer <100 IU/ml or negative, are not eligible
11. Known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note that forced expiratory volume at one second FEV1 testing is required for participants suspected of having COPD
12. Known moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, uncontrolled asthma of any classification.
13. Patient participating in another clinical trial with an investigational drug. |
1. Les patients présentant une hémorragie active au cours des 7 derniers jours précédant l'inclusion. L'hémorragie active est définie comme toute hémorragie cliniquement manifeste (y compris l'hémorragie diagnostiquée par radiologie) avec chute continue du taux d'hémoglobine ou hémorragie nécessitant une intervention immédiate.
2. Grossesse ou allaitement
3. Chirurgie prévue dans les 3 prochains mois
4. PTI secondaire : PTI associé à un lymphome, à une leucémie lymphocytaire chronique, induit par des médicaments ou PTI secondaire à des troubles auto-immuns tels que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome des antiphospholipides, le déficit immunitaire variable commun, le virus de l'immunodéficience humaine ou l'hépatite C.
5. Anémie hémolytique auto-immune concomitante.
6. Allergie et/ou sensibilité connue ou contre-indication au daratumumab.
7. Tumeur maligne active susceptible de nécessiter un traitement chimio ou chirurgical pendant la période de l'étude ou dans l'année qui suit le début du traitement de l'étude.
8. Les patients ayant des antécédents de mauvaise compliance ou des antécédents d'abus d'alcool/de drogues ou de consommation excessive de boissons alcoolisées qui pourraient interférer avec la capacité à se conformer au protocole de l'étude, ou une maladie psychiatrique actuelle ou passée qui pourrait interférer avec la capacité à se conformer au protocole de l'étude ou à donner un consentement éclairé.
9. Patient incapable d'assister à toutes les visites prévues pour l'essai.
10. Positif au dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) (anticorps de surface et anticorps centraux non liés à la vaccination) :
- Les patients dont l'antigène de surface du VHB (HBsAg) est positif ne sont pas éligibles.
- Les patients qui sont négatifs pour l'AgHBs et positifs pour l'anticorps de l'antigène de base du VHB (AgHBc) seront testés pour l'anticorps de surface du VHB (AgHBs) et l'ADN du VHB. Si le titre d'HBsAb est >100 UI/ml, les patients peuvent être recrutés. Une surveillance mensuelle de l'ADN du VHB sera nécessaire pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose du médicament de l'étude.
- Les patients qui sont positifs pour l'anticorps anti-HBc, négatifs pour l'antigène HBs avec un titre d'anticorps anti-HBs <100 UI/ml ou négatifs, ne sont pas admissibles.
11. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) <50% de la normale prédite. Notez que le test du volume expiratoire forcé à une seconde (VEMS) est requis pour les participants suspectés d'être atteints de BPCO
12. Asthme persistant modéré ou grave connu au cours des 2 dernières années, asthme non contrôlé, quelle que soit la classification.
13. Patient participant à un autre essai clinique avec un médicament expérimental. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
End points safety run-in
Safety and tolerability defined as:
• treatment- emergent adverse events/ serious adverse events (TEAEs/SAE)
• hematological treatment related adverse events
• incidence of decreased platelet counts
• incidence of abnormal changes from baseline in laboratory values per CTCAE criteria V 5.0 (e.g. hematology, chemistry)
End points main part
• Response defined as:
• Cohort 1:proportion of patients in each cohort who achieve platelet count ≥50x109/L in 2 measurements (taken at least 24 hours apart) during week 12 (after first study drug injection), without having received rescue therapy for the last 4 weeks, nor having had dose increment of TPO-RA or corticosteroids during the study period
• Cohort 2: proportion of patients in each cohort who achieve platelet count ≥50x109/L in 2 measurements (taken at least 24 hours apart) during week 16 after first study drug injection without having received rescue therapy for the last 4 weeks, nor having had dose increment of TPO-RA or corticosteroids during the study period
• safety assessed by the incidence, severity and relationship of treatment emergent adverse events
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Critères de jugements de la phase de safety run-in:
Sécurité et tolérance sont définies comme suit:
- événements indésirables liés au traitement/événements indésirables graves
- événements indésirables hématologiques liés au traitement
- incidence de la diminution du nombre de plaquettes
- incidence des changements anormaux par rapport aux les valeurs de laboratoire de la baseline selon les critères CTCAE V 5.0 (p. ex. hématologie, chimie)
Critères de jugements de la phase principale:
La réponse après traitement par daratumumab est définie comme suit :
- Cohorte 1 : proportion de patients dans chaque cohorte qui obtiennent une numération plaquettaire ≥50x109/L en 2 mesures (prises à au moins 24 heures d'intervalle) au cours de la semaine 12 (après la première injection du médicament à l'étude), sans avoir reçu de traitement de secours au cours des 4 dernières semaines, ni avoir subi d'augmentation de dose de TPO-RA ou de corticostéroïdes pendant la période d'étude.
- Cohorte 2 : proportion de patients dans chaque cohorte qui obtiennent une numération plaquettaire ≥50x109/L en 2 mesures (prises à au moins 24 heures d'intervalle) au cours de la semaine 16 après la première injection du médicament à l'étude, sans avoir reçu de traitement de secours au cours des 4 dernières semaines, ni avoir eu d'augmentation de dose de TPO-RA ou de corticostéroïdes pendant la période d'étude.
- sécurité évaluée par l'incidence, la gravité et la relation des événements indésirables liés au traitement |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Main part: 12 or 16 weeks |
| Phase principale : 12 ou 16 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary end points:
• DOR defined as the duration of sustained platelet count ≥50x109/L without having received any platelet elevating therapy or having had dose increment of TPO-RA and/or corticosteroids. Duration will not consider the 4 weeks following the last daratumumab injection in the study. Loss of response is defined as platelet count < 50 x 109/L after achieving response, in 2 consecutive blood samples taken at least 24 hours apart.
• TTF defined as the time with platelet count≥ 50x109/L from 4 weeks after the last daratumumab injection to the first platelet count <30x109/L of two counts taken in two consecutive measurements at least 24 hours apart, or administration of any platelet elevating therapy after achieving response. Date of first platelet count measurement or administration of platelet elevation therapy will be used for the calculation of TTF.
Exploratory end points:
• Level of anti-GPIIb/IIIa and Ib antibodies before daratumumab therapy and at study week 24 for all included patients. Analysis of platelet bound antibodies and functional testing of immunocompetent cells in peripheral blood and bone marrow before, during daratumumab therapy and at study week 24(only peripheral blood). Platelet bound antibodies will also be tested at study week 8 (safety run-in), week 12 (cohort 1), at study week 16 (cohort 2).
• Measurement of HRQoL and fatigue using SF36v1 and MFI-20 questionnaire before daratumumab therapy, at week 8 for safety run-in, at week 12 for cohort 1, at week 16 for cohort 2 and at study week 24 for all patients in the study. |
Critères de jugements secondaires :
- La DOR est définie comme la durée de maintien d'une numération plaquettaire ≥50x109/L sans avoir reçu de traitement augmentant la numération plaquettaire ou sans avoir augmenté la dose de TPO-RA et/ou de corticostéroïdes. La durée ne tiendra pas compte des 4 semaines suivant la dernière injection de daratumumab dans l'étude. La perte de réponse est définie comme une numération plaquettaire < 50 x 109/L après avoir obtenu une réponse, dans 2 échantillons sanguins consécutifs prélevés à au moins 24 heures d'intervalle.
- TTF défini comme le temps avec une numération plaquettaire≥ 50x109/L entre 4 semaines après la dernière injection de daratumumab et la première numération plaquettaire <30x109/L de deux numérations prises lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 24 heures, ou l'administration de tout traitement augmentant la numération plaquettaire après avoir obtenu une réponse. La date de la première mesure de la numération plaquettaire ou de l'administration d'un traitement élévateur de plaquettes sera utilisée pour le calcul du TTF.
Critères exploratoires :
- Taux d'anticorps anti-GPIIb/IIIa et Ib avant le traitement par daratumumab et à la semaine 24 de l'étude pour tous les patients inclus. Analyse des anticorps liés aux plaquettes et test fonctionnel des cellules immunocompétentes dans le sang périphérique et la moelle osseuse avant, pendant le traitement par daratumumab et à la semaine 24 de l'étude (sang périphérique uniquement). Les anticorps liés aux plaquettes seront également testés à la semaine 8 de l'étude (période de rodage de sécurité), à la semaine 12 (cohorte 1) et à la semaine 16 (cohorte 2).
- Mesure de la QDV et de la fatigue à l'aide des questionnaires SF36v1 et MFI-20 avant le traitement par daratumumab, à la semaine 8 pour le run-in de sécurité, à la semaine 12 pour la cohorte 1, à la semaine 16 pour la cohorte 2 et à la semaine 24 pour tous les patients de l'étude. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks or end of study |
| 24 semaines ou fin d'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Cohorte 1 : 1800mg de darat 1/semaine x 8 (8 semaines). Cohorte 2 : 1800mg de darat x10 (12 weeks) |
| Cohort 1: 1800mg daratumumab once a week x 8 (8 weeks). Cohort 2: daratumumab 1800mg x 10 (12 weeks) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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