| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Long term potential effect of repeated exposure to either a linear or a macrocyclic gadolinium-based contrast agent (GBCA) on change from baseline to Year 5 in motor and cognitive function among neurologically normal adults in comparison to a matched non-GBCA–exposed control group effects regarding |
| Effets potentiels à long terme d’administrations répétées d’un même produit de contraste à base de gadolinium (PCBG) sur le changement entre le référence et l'année 5 des fonctions motrices et cognitives chez des adultes normaux sur le plan neurologique par rapport à une cohorte témoin non exposée à un PCBG |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prospective evaluation of potential effects of repeated gadolinium-based contrast agent administrations |
| Évaluation prospective des effets potentiels d’administrations répétées d’un même produit de contraste à base de gadolinium |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070999 |
| E.1.2 | Term | Intraductal papillary mucinous neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008953 |
| E.1.2 | Term | Chronic liver disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To prospectively assess the potential effect of repeated exposure to either a linear or a macrocyclic gadolinium-based contrast agent (GBCA) on change from baseline to Year 5 in motor and cognitive function among neurologically normal adults in comparison to a matched non-GBCA–exposed control group. |
| Évaluer de manière prospective l’effet potentiel d’une exposition répétée à un produit de contraste à base de gadolinium (PCBG) soit linéaire, soit macrocyclique sur la variation de la fonction motrice et cognitive entre la référence et l’Année 5 chez des adultes normaux sur le plan neurologique par rapport à une cohorte témoin appariée qui n’a pas été exposée aux PCBG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the change from baseline in the composite endpoints (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 4) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
• To assess the change from baseline for each of the individual tests (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 5) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
• To evaluate safety through collection of adverse events.
• To assess total Gd concentrations (as measured in a central laboratory) in blood and urine samples taken from exposed and control participants at the time of annual visit.
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• Évaluer la variation par rapport à la référence au niveau des critères d’évaluation composites (moteurs et cognitifs) à chacun des points temporels post-référence (Années 1 à 4) chez les participants exposés à un PCBG par rapport aux témoins.
• Évaluer la variation par rapport à la référence de chacun des tests individuels (moteurs et cognitifs) à chacun des points temporels post-référence (Années 1 à 5) chez les participants exposés à un PCBG par rapport aux témoins.
• Évaluer la sécurité d’emploi en recueillant les effets indésirables.
• Évaluer les concentrations totales de Gd (mesurées dans un laboratoire central) dans les échantillons de sang et d’urine prélevés chez les participants exposés et chez les patients témoins lors de la visite annuelle.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be an adult having reached legal majority age and less than 65 years old.
2. Participant must be neurologically normal, defined as free of unstable neurologic and psychiatric disease as confirmed by a normal neurologic examination at screening.
3. Participant agrees to be tested as per protocol for 5 consecutive years
4. Participant (GBCA-exposed or controls) agrees to undergo unenhanced magnetic resonance imaging (UE-MRI) of the brain at enrollment and at the end of the observation period (5 years).
5. Patient affiliated to national health insurance according to local regulatory requirements, where applicable.
6. Participants should have at least 1 of the following indications:
• Medium to high risk for breast cancer or dense breasts undergoing breast cancer screening with MRI.
• Elevated prostate-specific antigen (PSA) and under active diagnostic surveillance for prostate cancer.
• Chronic liver disease (eg, liver cirrhosis limited to Child class A, post-hepatitis chronic hepatopathy, or primary sclerosing cholangitis) for surveillance of hepatocellular carcinoma development.
• Low-grade colorectal cancer or neuroendocrine tumor undergoing screening for liver metastases.
• Branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas (maximum size ≤2 cm) undergoing imaging surveillance.
In addition, for participants in the GBCA Arms only:
7. Each participant should be likely to undergo ≥5 GBCA-enhanced MR examinations with the same GBCA at least annually throughout the 5-year study duration.
8. Prospective participants with up to 3 well-documented GBCA administrations prior to study screening are acceptable, provided that the imaging was performed with the same GBCA as the one to be prospectively used in the study. If the GBCA used cannot be identified, he/she cannot be enrolled.
For the Control Arm:
9. Participants who never had and are not likely to receive any GBCA injection during the course of the study.
10. Each control participant must be willing to undergo UE-MRI of the brain at baseline and at Year 5. In Years 1 to 4, the control participants will undergo their clinically indicated UE-MRIs, computed tomography (CT), ultrasound, or X-ray procedures.
11. Participants matched with the population characteristics of the 2 GBCA study arms, including clinical indication for imaging, geographic region, and age-group. Additional potential risk factors (education level and sex) will be recorded and adjusted for as appropriate at the statistical analysis stage.
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1. Le participant doit être un adulte ayant atteint l’âge de la majorité légale et âgé de moins de 65 ans.
2. Le participant doit être normal sur le plan neurologique, c’est-à-dire exempt de maladie neurologique et psychiatrique instable, comme confirmé par un examen neurologique normal à la sélection.
3. Le participant accepte de faire l’objet de tests conformément au protocole pendant 5 années consécutives
4. Le participant (exposé à un PCBG ou témoin) accepte d’effectuer une imagerie par résonance magnétique non rehaussée (IRM-NR) du cerveau à l’inclusion et à la fin de la période d’observation (5 ans).
5. Patient affilié à l’assurance maladie nationale conformément aux exigences réglementaires locales, le cas échéant.
6. Les participants doivent présenter au moins l’une des indications suivantes :
• Risque moyen à élevé de cancer du sein ou de densité mammaire faisant l’objet d’un dépistage du cancer du sein par IRM.
• Taux élevé d’antigène prostatique spécifique (PSA) et patient sous surveillance diagnostique active pour le cancer de la prostate.
• Maladie hépatique chronique (par ex. cirrhose hépatique limitée à la classe A de Child, hépatopathie chronique post-hépatite ou cholangite sclérosante primitive) entraînant la surveillance du développement d’un carcinome hépatocellulaire.
• Cancer colorectal de bas grade ou tumeur neuroendocrine en cours de dépistage pour rechercher des métastases hépatiques.
• Néoplasme intracanalaire papillaire et mucineux (IPMN) du canal pancréatique (taille maximale 2 cm) sous surveillance par imagerie.
En outre, pour les participants des bras PCBG uniquement :
7. Chaque participant doit être susceptible de faire l’objet de 5 examens par RM rehaussés au PCBG, en utilisant le même PCBG, au moins une fois par an pendant les 5 ans de l’étude.
8. Les participants potentiels ayant reçu jusqu’à 3 administrations de PCBG bien documentées avant la sélection de l’étude sont acceptables, à condition que l’imagerie ait été réalisée avec le même PCBG que celui qui sera utilisé de manière prospective dans l’étude. Si le PCBG utilisé ne peut pas être identifié, le patient ne peut pas être inclus.
Pour le bras témoin :
9. Participants n’ayant jamais reçu, et n’étant pas susceptibles de recevoir, une injection de PCBG au cours de l’étude.
10. Chaque participant témoin doit être disposé à subir une IRM-NR du cerveau à la référence et à l’Année 5. Aux Années 1 à 4, les participants témoins feront l’objet d’IRM-NR, de tomodensitométries (TDM), d’échographies ou de radiographies comme cliniquement indiquées.
11. Participants appariés selon les caractéristiques de population des 2 bras PCBG de l’étude, y compris l’indication clinique pour l’imagerie, la région géographique et la tranche d’âge. Des facteurs de risque potentiels supplémentaires (niveau d’éducation et sexe) seront enregistrés et ajustés selon le cas au stade de l’analyse statistique.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. As evidenced by history or determined in the neurologic exam at screening, concurrent neurological and/or psychiatric disease (or treatments) that could influence the results of the study’s motor and cognitive tests. Examples include but are not limited to:
• Cerebrovascular disease.
• Multiple sclerosis.
• Neurodegenerative disease.
• Malignant disease other than listed in indications.
• Carcinoid tumors.
• Epilepsy.
• Prior neurosurgery.
• Psychotic disorders or any prior psychotic episode not otherwise specified (NOS)—any documented prior history of chronic schizophrenia.
• Remittent or current medically confirmed major depressive disorder or bipolar disorder.
• History of long-term major depression or bipolar affective disorder with an active episode in the past 2 to 5 years.
• Neurodevelopmental disorders (eg, trisomy 21).
• Uncontrolled severe migraine.
• Uncontrolled or controlled anxiety or depression within 6 months before enrollment.
• Screening scores of ≤24 on the MMSE and/or ≥11 on the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
2. Prior, planned, or ongoing chemotherapy or brain irradiation
3. Use of concomitant medication(s) affecting neuro-cognitive or motor function (an authorized exception is a single intake before the study MRI because of anxiety if administered after the motor and cognitive test evaluation):
• Regular use of benzodiazepines or non-benzodiazepine hypnotics. Long-acting benzodiazepines (eg, diazepam) should not be administered within 24 hours prior to cognitive testing.
• Short/medium-acting benzodiazepines (eg, alprazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam), except if used chronically for sleep and on a stable dose for 8 weeks prior to Screening Visit 1 or 12 hours prior to cognitive testing.
• Regular use of anticholinergic drugs (anticholinergics for bladder control with limited cognitive effects are permitted).
• Long-term use of corticosteroids or methotrexate, cladribine.
• Regular use of antidepressants (eg, anticholinergic, tricyclic, monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), norepinephrine–dopamine reuptake inhibitors (NDRIs) selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), or lithium, anti-epileptics and/or antipsychotic drugs: Use of antidepressants is allowed if at stable doses for 8 weeks prior to Screening Visit. Antipsychotics used on a regular basis, except for low doses of atypical antipsychotics (e.g., risperidone, aripiprazole, or quetiapine), anticonvulsants with limited cognitive effects, such as lamotrigine, pregabalin, levetiracetam for treatment of pain, and other non-epilepsy indications, are allowed as-needed basis or if used at a stable dose for 8 weeks prior to Screening Visit
• CNS stimulants (eg, for attention-deficit/hyperactivity disorder [ADHD])
4. Substance or alcohol abuse as determined by the investigator.
5. Alcoholic cirrhosis.
6. Any history or presence of other relevant chronic disease that prevents participation in the study or that may confound neurofunction testing.
7. Renal disease, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2, calculated by using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula or the Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation.
8. History of environmental/occupational/other exposure to one or more chemicals that may affect cognitive and/or motor function, including, but not limited to, heavy metals (arsenic [As], cadmium [Cd], lead [Pb], manganese [Mn], and mercury [Hg]), pesticides, solvents, or carbon monoxide.
9. Anticipated, current, or past conditions (medical, psychological, social, or geographical) that, in the opinion of the investigator, would compromise the participant’s safety or her/his ability to participate in the study (eg, clinically significant vitamin B12 deficiency, folic acid deficiency, uncontrolled thyroid dysfunction from medical history).
10. Clinical indications requiring >1 contrast-enhanced magnetic resonance imaging (CE-MRI) every 6 months.
11. Receipt of any investigational product or participation in any other clinical trial within 30 days prior to enrolling in this study or while enrolled in this trial.
12. Previous enrollment in this study.
13. Pregnant or nursing (lactating) women.
14. Presence of any metal-containing joint implants/prostheses.
In addition, for participants in either of the GBCA Arms only:
15. Any contraindication to GBCA-enhanced MRI examinations.
16. Receipt of a GBCA or generic prior to study entry other than the specific GBCA to be administered during the course of the study.
In addition, for participants in the Control Arm only:
17. Participants with any previous exposure to a GBCA.
18. Participants with any contraindication to UE-MRI examinations. |
1.Maladie neurologique et/ou psychiatrique concomitante (ou traitements) qui pourrait influencer les résultats des tests moteurs et cognitifs de l’étude, comme en témoignent les antécédents ou comme déterminé lors de l’examen neurologique à la sélection. Cela inclut entre autres :
•Maladie cérébrovasculaire.•Sclérose en plaques.•Maladie neurodégénérative.
•Maladie maligne autre que celles énumérées dans les indications.•Tumeurs carcinoïdes.•Épilepsie.•Neurochirurgie antérieure.•Troubles psychotiques ou tout épisode psychotique antérieur non spécifié (NS) – tout antécédent documenté de schizophrénie chronique.•Trouble dépressif majeur ou trouble bipolaire en rémission ou en cours, médicalement confirmé.•Antécédents de dépression majeure ou de trouble affectif bipolaire à long terme avec un épisode actif au cours des 2 à 5 dernières années.•Troubles neurodéveloppementaux (par ex. trisomie 21).•Migraine sévère non contrôlée.
•Anxiété ou dépression non contrôlée ou contrôlée dans les 6 mois précédant l’inclusion.•Scores à la sélection 24 sur le mini examen de la santé mentale (Mini-Mental State Examination, MMSE) et/ou 11 sur l’échelle hospitalière d’anxiété et de dépression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).
2.Chimiothérapie ou irradiation cérébrale antérieure, prévue ou en cours.
3.Utilisation de médicament(s) concomitant(s) affectant la fonction neurocognitive ou motrice (une exception autorisée est une prise unique avant l’IRM de l’étude en raison de l’anxiété, si administrée après l’évaluation du test moteur et cognitif) :
•Utilisation régulière de benzodiazépines ou non benzodiazépines hypnotiques.
•Benzodiazépines à courte/moyenne durée d’action
•Utilisation régulière de médicaments anticholinergiques (les anticholinergiques pour le contrôle de la vessie qui ont des effets cognitifs limités sont autorisés).
•Utilisation à long terme de corticoïdes ou méthotrexate, cladribine.
•Utilisation régulière d’antidépresseurs, d’antiépileptiques et/ou d’antipsychotiques : L’utilisation d’antidépresseurs est autorisée à des doses stables pendant 8 semaines avant la visite de sélection. Les antipsychotiques utilisés régulièrement, à l’exception de faibles doses d’antipsychotiques atypiques (p. ex., rispéridone, aripiprazole ou quétiapine), les anticonvulsivants ayant des effets cognitifs limités, tels que la lamotrigine, la prégabaline, le lévétiracétam pour le traitement de la douleur et d’autres indications autres que l’épilepsie, sont autorisés lorsque nécessaire, ou s’ils sont utilisés à une dose stable pendant 8 semaines avant la Visite de sélection
•Stimulants du SNC
4.Alcoolisme ou toxicomanie, tel que déterminé par l’investigateur.
5.Cirrhose alcoolique.
6. Tout antécédent ou présence d’une autre maladie chronique pertinente qui empêche la participation à l’étude ou qui pourrait fausser les tests de la fonction neuronale.
7. Maladie rénale, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 ml/min/1,73 m2, calculé à l’aide de la modification de l’alimentation dans la maladie rénale (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) ou de l’équation du groupe de Collaboration épidémiologique de l’insuffisance rénale (Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI).
8. Antécédents d’exposition environnementale, professionnelle ou d’autre nature à un ou plusieurs produits chimiques pouvant affecter la fonction cognitive et/ou motrice, y compris, entre autres, les métaux lourds (arsenic [As], cadmium [Cd], plomb [Pb], manganèse [Mn] et mercure [Hg]), les pesticides, les solvants ou le monoxyde de carbone.
9. Affections anticipées, actuelles ou passées (médicales, psychologiques, sociales ou géographiques) qui, de l’avis de l’investigateur, compromettraient la sécurité du participant ou sa capacité à participer à l’étude (par ex., carence en vitamine B12 cliniquement significative, carence en acide folique, dysfonction thyroïdienne non contrôlée d’après les antécédents médicaux).
10. Indications cliniques nécessitant > 1 imagerie par résonance magnétique avec produit de contraste (IRM-PC) tous les 6 mois.
11. Administration de tout produit expérimental ou participation à tout autre essai clinique dans les 30 jours précédant l’inclusion dans cette étude ou pendant que le patient est inclus dans cet essai.
12. Inclusion antérieure dans cette étude.
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Présence d’implants/de prothèses articulaires contenant du métal.
En outre, pour les participants dans l’un des bras PCBG uniquement :
15. Toute contre-indication aux examens d’IRM rehaussée par PCBG.
16. Réception d’un PCBG ou d’un générique avant l’entrée dans l’étude autre que le PCBG spécifique devant être administré au cours de l’étude.
En outre, pour les participants du bras témoin uniquement :
17. Participants ayant déjà été exposés à un PCBG.
18. Participants présentant toute contre-indication aux examens par IRM-NR. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The co-primary endpoints are the change from baseline to Year 5 in motor function and in cognitive function as expressed by the composite z score, defined as the weighted sum of the z scores of the individual tests. Since each of these tests is considered equally important, each test will be assigned an equal weight. |
| Les critères d’évaluation principaux conjoints sont la variation de la fonction motrice et de la fonction cognitive exprimées par le score z composite, défini comme la somme pondérée des scores z des tests individuels, entre la référence et l’Année 5. Chacun de ces tests étant considéré comme tout aussi important, chaque test se verra attribuer un poids égal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to year 5 |
| De la référence à l’Année 5 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes from baseline in the composite endpoint (years 1 to 4) and in each individual test of motor and cognitive function (years 1 to 5) will be assessed.
Additional secondary endpoints include:
• Evaluation of adverse events. The recording of adverse events (AEs) that occur after the signing of the ICF at Screening, will be done at baseline and at each annual visit. Signs/symptoms, onset date/time, severity, causality, seriousness, treatment and outcome, will be recorded.
• Total gadolinium concentrations in blood plasma and urine samples collected at baseline and at each annual visit will be determined. If the CE-MRI is obtained at the same visit, the blood and urine samples will be obtained prior to imaging. |
• Les variations par rapport à la référence du critère d’évaluation composite (Années 1 à 4) et de chaque test individuel de la fonction motrice et cognitive (Années 1 à 5) seront évaluées.
Les critères d’évaluation secondaires supplémentaires comprennent :
• Évaluation des effets indésirables. L’enregistrement des effets indésirables (EI) survenant après la signature du FCE à la sélection sera effectué à la référence et lors de chaque visite annuelle. Les signes/symptômes, la date/l’heure d’apparition, la sévérité, le lien de causalité, la gravité, le traitement et l’issue seront consignés.
• Les concentrations totales de gadolinium seront déterminées dans les échantillons de plasma sanguin et d’urine prélevés à la référence et à chaque visite annuelle. Si l’IRM-PC est acquise lors de la même visite, les échantillons de sang et d’urine seront obtenus avant l’examen d’imagerie.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
change from baseline in the composite endpoints (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 4) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
the change from baseline for each of the individual tests (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 5) in GBCA-exposed participants as compared to controls. |
changement par rapport à la référence dans les paramètres composites (moteurs et cognitifs) à chacun des points dans le temps après la référence(années 1 à 4) chez les participants exposés au GBCA par rapport aux témoins.
le changement par rapport à la ligne de base pour chacun des tests individuels (moteur et cognitif) à chacun des points dans le temps après la référence (années 1 à 5) chez les participants exposés au GBCA par rapport aux témoins. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| no exposure to GBCA and not expected to receive over 5 consecutive years |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 26 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 77 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is the completion of the last participant’s last visit (LPLV) |
| La fin de l’étude est la fin de la dernière visite du dernier participant |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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