| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Long term potential effect of repeated exposure to either a linear or a macrocyclic gadolinium-based contrast agent (GBCA) on change from baseline to Year 5 in motor and cognitive function among neurologically normal adults in comparison to a matched non-GBCA–exposed control group effects regarding |
| Valutazione prospettica degli effetti potenziali di somministrazioni ripetute dello stesso mezzo di contrasto a base di gadolinio (GBCA) sulle funzioni motorie e cognitive in adulti neurologicamente normali rispetto a un gruppo di controllo non esposto a GBCA - ODYSSEY |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prospective evaluation of potential effects of repeated gadolinium-based contrast agent administrations |
| Impatto a lungo termine dei GBCA sulla funzione motoria e cognitiva in seguito a ripetute RMI con mezzo di contrasto - Studio ODYSSEY. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070999 |
| E.1.2 | Term | Intraductal papillary mucinous neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008953 |
| E.1.2 | Term | Chronic liver disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To prospectively assess the potential effect of repeated exposure to either a linear or a macrocyclic gadolinium-based contrast agent (GBCA) on change from baseline to Year 5 in motor and cognitive function among neurologically normal adults in comparison to a matched non-GBCA–exposed control group. |
| Valutare prospetticamente l’effetto potenziale dell’esposizione ripetuta a un mezzo di contrasto a base di gadolinio (GBCA) lineare o macrociclico sulla variazione dal basale all’Anno 5 nella funzione motoria e cognitiva in adulti neurologicamente normali rispetto a un gruppo di controllo non esposto a GBCA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the change from baseline in the composite endpoints (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 4) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
• To assess the change from baseline for each of the individual tests (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 5) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
• To evaluate safety through collection of adverse events.
• To assess total Gd concentrations (as measured in a central laboratory) in blood and urine samples taken from exposed and control participants at the time of annual visit.
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• Valutare la variazione rispetto al basale negli endpoint compositi (motori e cognitivi) in ciascuno dei punti temporali post-basale (Anni da 1 a 4) nei partecipanti esposti a GBCA rispetto al gruppo di controllo.
• Valutare la variazione rispetto al basale per ciascun test (motorio e cognitivo) in ciascuno dei punti temporali post-basale (Anni da 1 a 5) nei partecipanti esposti a GBCA rispetto al gruppo di controllo.
• Valutare la sicurezza attraverso la raccolta di eventi avversi.
• Valutare le concentrazioni totali di Gd (misurate in un laboratorio centrale) in campioni di sangue e urine prelevati dai partecipanti esposti e nel gruppo di controllo al momento della visita annuale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be an adult having reached legal majority age and less than 65 years old.
2. Participant must be neurologically normal, defined as free of unstable neurologic and psychiatric disease as confirmed by a normal neurologic examination at screening.
3. Participant agrees to be tested as per protocol for 5 consecutive years
4. Participant (GBCA-exposed or controls) agrees to undergo unenhanced magnetic resonance imaging (UE-MRI) of the brain at enrollment and at the end of the observation period (5 years).
5. Patient affiliated to national health insurance according to local regulatory requirements, where applicable.
6. Participants should have at least 1 of the following indications:
• Medium to high risk for breast cancer or dense breasts undergoing breast cancer screening with MRI.
• Elevated prostate-specific antigen (PSA) and under active diagnostic surveillance for prostate cancer.
• Chronic liver disease (eg, liver cirrhosis limited to Child class A, post-hepatitis chronic hepatopathy, or primary sclerosing cholangitis) for surveillance of hepatocellular carcinoma development.
• Low-grade colorectal cancer or neuroendocrine tumor undergoing screening for liver metastases.
• Branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas (maximum size =2 cm) undergoing imaging surveillance.
In addition, for participants in the GBCA Arms only:
7. Each participant should be likely to undergo =5 GBCA-enhanced MR examinations with the same GBCA at least annually throughout the 5-year study duration.
8. Prospective participants with up to 3 well-documented GBCA administrations prior to study screening are acceptable, provided that the imaging was performed with the same GBCA as the one to be prospectively used in the study. If the GBCA used cannot be identified, he/she cannot be enrolled.
For the Control Arm:
9. Participants who never had and are not likely to receive any GBCA injection during the course of the study.
10. Each control participant must be willing to undergo UE-MRI of the brain at baseline and at Year 5. In Years 1 to 4, the control participants will undergo their clinically indicated UE-MRIs, computed tomography (CT), ultrasound, or X-ray procedures.
11. Participants matched with the population characteristics of the 2 GBCA study arms, including clinical indication for imaging, geographic region, and age-group. Additional potential risk factors (education level and sex) will be recorded and adjusted for as appropriate at the statistical analysis stage.
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1. Il partecipante deve essere un adulto che abbia raggiunto la maggiore età legale e che abbia meno di 65 anni.
2. Il partecipante deve essere neurologicamente normale, definito come libero da malattia neurologica e psichiatrica instabile, confermato da un normale esame neurologico allo screening.
3. Il partecipante accetta di essere sottoposto a test come da protocollo per 5 anni consecutivi
4. Il partecipante (esposto a GBCA o del gruppo di controllo) accetta di sottoporsi a risonanza magnetica senza mezzo di contrasto (UE-MRI) del cervello al momento dell’arruolamento e alla fine del periodo di osservazione (5 anni).
5. Paziente affiliato all’assicurazione sanitaria nazionale in base ai requisiti normativi locali, ove applicabile.
6. I partecipanti devono presentare almeno 1 delle seguenti indicazioni:
• Rischio medio-alto di carcinoma mammario o mammelle dense sottoposte a screening per carcinoma mammario con RMI.
• Elevato antigene prostatico specifico (PSA) e sottoposto a sorveglianza diagnostica attiva per il carcinoma prostatico.
• Epatopatia cronica (per es. cirrosi epatica limitata a classe A infantile, epatopatia cronica post-epatite o colangite sclerosante primaria) per la sorveglianza dello sviluppo di carcinoma epatocellulare.
• Tumore colorettale di basso grado o tumore neuroendocrino sottoposto a screening per metastasi epatiche.
• Neoplasia mucinosa papillare intraduttale (IPMN) del pancreas (dimensione massima <2 cm) da ramificare sottoposta a sorveglianza mediante esame di diagnostica per immagini.
Inoltre, solo per i partecipanti nei bracci GBCA:
7. È probabile che ogni partecipante venga sottoposto a 5 RMI con GBCA con lo stesso GBCA almeno una volta all’anno per tutta la durata dello studio di 5 anni.
8. Sono accettabili partecipanti prospettici con un massimo di 3 somministrazioni di GBCA ben documentate prima dello screening dello studio, a condizione che l’esame di diagnostica per immagini sia stata eseguito con lo stesso GBCA utilizzato in modo prospettico nello studio. Se non è possibile identificare il GBCA utilizzato, il paziente non può essere arruolato.
Per il braccio di controllo:
9.Partecipanti che non hanno mai ricevuto e probabilmente non riceveranno alcuna iniezione di GBCA nel corso dello studio.
10. Ciascun partecipante del gruppo di controllo deve essere disposto a sottoporsi a UE-MRI del cervello al basale e all’Anno 5. Negli Anni da 1 a 4, i partecipanti del gruppo di controllo saranno sottoposti alle procedure clinicamente indicate di UE-MRI, tomografia computerizzata (TC), ecografia o radiografie.
11.Partecipanti abbinati alle caratteristiche della popolazione dei 2 bracci dello studio GBCA, tra cui indicazione clinica per l’esame di diagnostica per immagini, regione geografica e gruppo di età. Ulteriori potenziali fattori di rischio (livello di istruzione e sesso) saranno registrati e regolati come pertinente nella fase di analisi statistica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. As evidenced by history or determined in the neurologic exam at screening, concurrent neurological and/or psychiatric disease (or treatments) that could influence the results of the study’s motor and cognitive tests.
2. Prior, planned, or ongoing chemotherapy or brain irradiation
3. Use of concomitant medication(s) affecting neuro-cognitive or motor function (an authorized exception is a single intake before the study MRI because of anxiety if administered after the motor and cognitive test evaluation):
• Regular use of benzodiazepines or non-benzodiazepine hypnotics. Long-acting benzodiazepines (eg, diazepam) should not be administered within 24 hours prior to cognitive testing.
• Short/medium-acting benzodiazepines (eg, alprazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam), except if used chronically for sleep and on a stable dose for 8 weeks prior to Screening Visit 1 or 12 hours prior to cognitive testing.
• Regular use of anticholinergic drugs (anticholinergics for bladder control with limited cognitive effects are permitted).
• Long-term use of corticosteroids or methotrexate, cladribine.
• Regular use of antidepressants (eg, anticholinergic, tricyclic, monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), norepinephrine–dopamine reuptake inhibitors (NDRIs) selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), or lithium, anti-epileptics and/or antipsychotic drugs: Use of antidepressants is allowed if at stable doses for 8 weeks prior to Screening Visit. Antipsychotics used on a regular basis, except for low doses of atypical antipsychotics (e.g., risperidone, aripiprazole, or quetiapine), anticonvulsants with limited cognitive effects, such as lamotrigine, pregabalin, levetiracetam for treatment of pain, and other non-epilepsy indications, are allowed as-needed basis or if used at a stable dose for 8 weeks prior to Screening Visit
• CNS stimulants (eg, for attention-deficit/hyperactivity disorder [ADHD])
4. Substance or alcohol abuse as determined by the investigator.
5. Alcoholic cirrhosis.
6. Any history or presence of other relevant chronic disease that prevents participation in the study or that may confound neurofunction testing.
7. Renal disease, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2, calculated by using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula or the Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation.
8. History of environmental/occupational/other exposure to one or more chemicals that may affect cognitive and/or motor function, including, but not limited to, heavy metals (arsenic [As], cadmium [Cd], lead [Pb], manganese [Mn], and mercury [Hg]), pesticides, solvents, or carbon monoxide.
9. Anticipated, current, or past conditions (medical, psychological, social, or geographical) that, in the opinion of the investigator, would compromise the participant’s safety or her/his ability to participate in the study (eg, clinically significant vitamin B12 deficiency, folic acid deficiency, uncontrolled thyroid dysfunction from medical history).
10. Clinical indications requiring >1 contrast-enhanced magnetic resonance imaging (CE-MRI) every 6 months.
11. Receipt of any investigational product or participation in any other clinical trial within 30 days prior to enrolling in this study or while enrolled in this trial.
12. Previous enrollment in this study.
13. Pregnant or nursing (lactating) women.
14. Presence of any metal-containing joint implants/prostheses.
For participants in either of the GBCA Arms only:
15. Any contraindication to GBCA-enhanced MRI examinations.
16. Receipt of a GBCA or generic prior to study entry other than the specific GBCA to be administered during the course of the study.
For participants in the Control Arm only:
17. Participants with any previous exposure to a GBCA.
18. Participants with any contraindication to UE-MRI examinations. |
1. Malattia neurologica e/o psichiatrica concomitante, evidenziata dall’anamnesi o dall’esame neurologico allo screening, che potrebbe influenzare i risultati dei test motori e cognitivi dello studio. Es:
2. Chemioterapia o irradiazione cerebrale pregressa, programmata o in corso
3. Uso di uno o più farmaci concomitanti che influiscono sulla funzione neurocognitiva o motoria:
• Uso regolare di benzodiazepine o ipnotici non benzodiazepinici. Le benzodiazepine ad azione prolungata non devono essere somministrate nelle 24 ore precedenti i test cognitivi.
• Benzodiazepine a breve/media durata d’azione , tranne se utilizzate cronicamente per il sonno e a una dose stabile per 8 settimane prima della Visita di screening 1 o 12 ore prima dei test cognitivi.
• Uso regolare di farmaci anticolinergici.
• Uso a lungo termine di corticosteroidi o metotrexato, cladribina.
• Uso regolare di antidepressivi (per es.: inibitori anticolinergici, triciclici, delle monoaminossidasi (IMAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina norepinefrina–dopamina (NDRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o litio, antiepilettici e/o antipsicotici: l’uso di antidepressivi è consentito se a dosi stabili per 8 settimane prima della Visita di screening. Gli antipsicotici utilizzati su base regolare, ad eccezione di basse dosi di antipsicotici atipici (per es.: risperidone, aripiprazolo o quetiapina), anticonvulsivanti con effetti cognitivi limitati, come lamotrigina, pregabalin, levetiracetam per il trattamento del dolore e altre indicazioni non associate all’epilessia, sono consentiti al bisogno o se utilizzati a una dose stabile per 8 settimane prima della Visita di screening
• Stimolanti del SNC (per es.: per disturbo da deficit di attenzione/iperattività [ADHD])
4. Anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti in base al giudizio dello sperimentatore.
5. Cirrosi alcolica.
6. Qualsiasi anamnesi o presenza di altra malattia cronica pertinente che impedisca la partecipazione allo studio.
7. Malattia renale, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, calcolata utilizzando la formula della Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o l’equazione della Collaborazione per l’epidemiologia della malattia renale (CKD-EPI).
8. Anamnesi dell’esposizione a una o più sostanze chimiche che possono influire sulla funzione cognitiva e/o motoria, compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, metalli pesanti (arsenico [As], cadmio [Cd], piombo [Pb], manganese [Mn] e mercurio [Hg]), pesticidi, solventi o monossido di carbonio.
9. Condizioni previste, attuali o passate (mediche, psicologiche, sociali o geografiche) che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del partecipante o la sua capacità di partecipare allo studio.
10. Indicazioni cliniche che richiedono >1 risonanza magnetica con mezzo di contrasto (CE-MRI) ogni 6 mesi.
11. Ricezione di qualsiasi prodotto sperimentale o partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica nei 30 giorni precedenti l’arruolamento in questo studio o durante l’arruolamento in questa sperimentazione.
12. Precedente arruolamento in questo studio.
13. Donna in gravidanza o che allatta.
14. Presenza di eventuali impianti/protesi articolari contenenti metallo.
Inoltre, solo per i partecipanti in uno dei bracci GBCA:
15. Qualsiasi controindicazione agli esami di RMI con GBCA.
16.Ricezione di un GBCA o generico prima dell’ingresso nello studio diverso dal GBCA specifico da somministrare nel corso dello studio.
Inoltre, solo per i partecipanti nel braccio di controllo:
17.Partecipanti con qualsiasi precedente esposizione a un GBCA.
18. Partecipanti con qualsiasi controindicazione agli esami UE-MRI. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The co-primary endpoints are the change from baseline to Year 5 in motor function and in cognitive function as expressed by the composite z score, defined as the weighted sum of the z scores of the individual tests. Since each of these tests is considered equally important, each test will be assigned an equal weight. |
| Gli endpoint co-primari sono la variazione dal basale all’Anno 5 nella funzione motoria e nella funzione cognitiva espressa dal punteggio z composito, definito come la somma ponderata dei punteggi z dei singoli test. Poiché ciascuno di questi test è considerato di pari importanza, a ciascun test sarà assegnato lo stesso peso. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to year 5 |
| Dal basale all’Anno 5 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes from baseline in the composite endpoint (years 1 to 4) and in each individual test of motor and cognitive function (years 1 to 5) will be assessed.
Additional secondary endpoints include:
• Evaluation of adverse events. The recording of adverse events (AEs) that occur after the signing of the ICF at Screening, will be done at baseline and at each annual visit. Signs/symptoms, onset date/time, severity, causality, seriousness, treatment and outcome, will be recorded.
• Total gadolinium concentrations in blood plasma and urine samples collected at baseline and at each annual visit will be determined. If the CE-MRI is obtained at the same visit, the blood and urine samples will be obtained prior to imaging. |
• Saranno valutate le variazioni rispetto al basale nell’endpoint composito (anni da 1 a 4) e in ogni singolo test della funzione motoria e cognitiva (anni da 1 a 5)
Altri endpoint secondari:
• Valutazione degli eventi avversi. La registrazione degli eventi avversi (EA) che si verificano dopo la firma del Modulo di consenso informato (ICF) allo screening sarà effettuata al basale e a ogni visita annuale. Saranno registrati segni/sintomi, data/ora di insorgenza, gravità, causalità, serietà, trattamento ed esito.
• Saranno determinate le concentrazioni totali di gadolinio nei campioni di plasma ematico e urine raccolti al basale e a ogni visita annuale. Se la CE-MRI viene effettuata alla stessa visita, i campioni di sangue e urine saranno prelevati prima dell’esame di diagnostica per immagini |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
change from baseline in the composite endpoints (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 4) in GBCA-exposed participants as compared to controls.
the change from baseline for each of the individual tests (motor and cognitive) at each of the post-baseline time points (Years 1 to 5) in GBCA-exposed participants as compared to controls. |
Variazioni rispetto al basale nell’endpoint composito (anni da 1 a 4) e in ogni singolo test della funzione motoria e cognitiva (anni da 1 a 5)
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|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Nessuna esposizione precedente o prevista nel corso dello studio a GBCA |
| no exposure to GBCA and not expected to receive over 5 consecutive years |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 77 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is the completion of the last participant’s last visit (LPLV) |
| La fine dello studio è il completamento dell'ultima visita dell'ultimo partecipante (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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