| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma patients with tissue BRAFWT signature and a molecular shift to circulating free DNA BRAF mutated positive melanomas upon progression to an anti PD-1 therapy |
| Pazienti con melanoma metastatico con tessuto con impronta BRAFWT e uno shift molecolare positivo alla mutazione BRAF nel DNA libero circolante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic melanoma patients with tissue BRAFWT signature and a molecular shift to circulating free DNA BRAF mutated positive melanomas upon progression to an anti PD-1 therapy |
| Pazienti con melanoma metastatico con tessuto con impronta BRAFWT e uno shift molecolare positivo alla mutazione BRAF nel DNA libero circolante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The Overall Response Rate to Dabrafenib and Trametinib in BRAF wild type metastatic melanoma patients with a molecular shift to circulating free DNA BRAFV600 mutated upon progression to an anti PD-1 therapy. |
| Overall Response Rate a Dabrafenib e Trametinib in pazienti con melanoma metastatico e BRAFV600 wild type e shift molecolare con mutazione di BRAFV600 nel DNA libero circolante in seguito a progressione ad una terapia anti PD-1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Total Progression Free Survival;
2. Overall Survival;
3. Toxicity of the investigational medicinal products (IMPs);
4. Quality of life by means of the 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire (EORTC QLQC30); |
1. Progressione totale libera da malattia
2. Overall survival
3. Tossicità degli IMPs
4. Qualità della vita misurata con il questionario 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire EORTC QLQ-C30 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex aged = 18 years;
2) Histologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma;
3) Tissue BRAFWT signature and a molecular shift to circulating free DNA BRAF mutated positive melanomas upon progression to anti PD-1 therapy;
4) Tumor biopsy, if feasible, to confirm the BRAFV600 mutation at progression;
5) Previous adjuvant treatment, including checkpoint inhibitors anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 is allowed, except for stage IV (if completed at least 6 months prior to enrollment, and all related adverse events have either returned to baseline or stabilized). BRAF inhibitor treatment in adjuvant setting is not permitted;
6) Last previous treatment for metastatic disease MUST BE Anti-PD1 as single agent;
7) Able to swallow and retain oral medication and must not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels;
8) Measurable disease by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria;
9) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 to 2 (see Appendix II);
10) Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test result at baseline and must practice two highly effective methods of contraception for the duration of the study, EOT, at 30-day and 150-day safety follow up;
11) Sexually active males must agree to use effective contraception methods throughout treatment and for 150 days after stopping treatment and should not father a child in this period. A condom is required to be used by vasectomized men as well during intercourse in order to prevent delivery of the drug via semen;
12) Adequate baseline organ function as defined below:
Hematologic
ANC > 1.2 × 109/L
Hemoglobin > 9 g/dL
Platelet count > 75 x 109/L
PT/INRa and PTT > 1.5 x ULN
Hepatic
Albumin > 2.5 g/dL
Total bilirubin < 1.5 x ULN
AST and ALT < 2.5 x ULN
Renal
Calculated creatinine clearance > 50 mL/min
Cardiac
Left Ventricular Ejection fraction (LVEF) > LLN by ECHO
a) Subjects receiving anticoagulation treatment may be allowed to participate with INR established within the therapeutic range prior to enrolment.
b) Calculate creatinine clearance using standard Cockcroft-Gault formula. Creatinine clearance must be >50 mL/min to be eligible.
c) ECHO scans must be used throughout the study
13) Life expectancy of at least 3 months;
14) Ability to understand study-related patient information and provision of written informed consent for participation in the study. |
1) Pazienti di entrambi i sessi con almeno 18 anni di età;
2) Conferma istologica di melanoma con stadio III (non resecabile) e stadio IV;
3) Impronta BRAFWT nel tessuto tumorale e shift molecolare positivo alla mutazione BRAF nel DNA libero circolante;
4) Biopsia del tumore, se fattibile, per confermare la mutazione di BRAFV600 a progressione;
5) Precedente trattamento adiuvante, inclusi inibitori del checkpoint anti CTLA-4, antiPD-1/PDL-1 consentito, eccetto per gli stadi IV (solo se completato almeno 6 mesi prima dell’arruolamento e tutti gli eventi avversi siano risolti o tornati al baseline o stabilizzati);
6) Ultimo trattamento per la malattia metastatica DEVE ESSERE un Anti-PD1 come agente singolo;
7) In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non deve presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possano alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino;
8) Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RECIST 1.1;
9) ECOG performance status (PS) 0 a 2 (vedi Appendice II protocollo);
10) Le donne in età fertile devono avere un risultato del test di gravidanza negativo al basale e devono praticare due metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata totale dello studio, EOT, e follow-up di sicurezza di 30 giorni e 150 giorni;
11) I maschi sessualmente attivi devono consentire ad utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un condom deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati anche durante i rapporti sessuali al fine di prevenire la trasmissione del farmaco attraverso lo sperma;
12) Funzione adeguata degli organi al basale definita come di seguito:
Ematologico
ANC> 1,2 × 109 / L
Emoglobina> 9 g / dL
Conta piastrinica> 75 x 109 / L
PT / INRa e PTT> 1,5 x ULN
Epatico
Albumina> 2,5 g / dL
Bilirubina totale <1,5 x ULN
AST e ALT <2,5 x ULN
Renale
Clearance della creatinina calcolata> 50 ml / min
Cardiaco
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)> LLN di ECHO
a) I soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere autorizzati a partecipare con INR stabilito entro l'intervallo terapeutico prima dell’arruolamento.
b) Calcola la clearance della creatinina usando la formula standard di Cockcroft-Gault. La clearance della creatinina deve essere> 50 ml / min per essere ammissibile.
c) ECHO scan devono essere utilizzate durante lo studio
13) Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
14) Capacità di comprendere le informazioni del paziente relative allo studio e di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Symptomatic brain metastases;
2) History of another malignancy, exception: subjects who have been disease-free for 3 years, (i.e. subjects with second malignancies that are indolent or definitively treated at least 3 years ago) or subjects with a history of completely resected non-melanoma skin cancer;
3) A history or current evidence/risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy including:
• Presence of predisposing factors to RVO or central serous retinopathy (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, or a history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); or
• Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic examination that is considered a risk factor for RVO or central serous retinopathy such as:
i. Evidence of new optic disc cupping;
ii. Evidence of new visual field defects on automated perimetry;
iii. Intraocular pressure >21 mmHg as measured by tonometry.
4) A history of clinically significant or active interstitial lung disease or pneumonitis;
5) Any serious or unstable pre-existing medical conditions (aside from malignancy exceptions specified above), psychiatric disorders, or other conditions that could interfere with the subject’s safety, obtaining informed consent, or compliance with study procedures;
6) Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection (subjects with laboratory evidence of cleared HBV and HCV infection will be permitted);
7) A history or evidence of cardiovascular risk including any of the following:
• Current LVEF < LLN;
• A QT interval corrected for heart rate using the Bazett’s formula >480 msec;
• A history or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias; Exception: Subjects with atrial fibrillation controlled for > 30 days prior to enrollment are eligible;
• A history (within 6 months prior to enrollment) of acute coronary syndromes (including myocardial infarction or unstable angina), coronary angioplasty;
• A history or evidence of current >= Class II congestive heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines;
• Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic> 140 mmHg and/or diastolic > 90 mm Hg which cannot be controlled by anti- hypertensive therapy;
• Patients with intra-cardiac defibrillators or permanent pacemakers;
• Known cardiac metastases;
• Abnormal cardiac valve morphology (> grade 2) documented by echocardiogram (subjects with grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study). Subjects with moderate valvular thickening should not be entered on study;
• Uncorrectable electrolyte abnormalities (e.g. hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia), long QT syndrome or taking medicinal products known to prolong the QT interval.
8) Female subjects who are pregnant (positive pregnancy test), breast-feeding, or who are of childbearing potential and not practicing a reliable method of birth control;
9) Inability to regularly access site facilities for logistical or other reasons;
10) History of poor co-operation, non-compliance with medical treatment, or unreliability;
11) Participation in any interventional drug or medical device study within 30 days prior to treatment start. |
1) Metastasi cerebrali sintomatiche;
2) Precedente neoplasia, con l’eccezione di: soggetti liberi da malattia da almeno 3 anni (cioè soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate in modo definitivo da almeno 3 anni) o soggetti con precedenti tumori della pelle (non melanoma) completamente resecato;
3) Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale tra cui:
• Presenza di fattori predisponenti all'RVO o alla retinopatia sierosa centrale (ad es. Glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); o
• Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerato un fattore di rischio per RVO o retinopatia sierosa centrale come:
i. Evidenza di recente coppettazione del disco ottico;
ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata;
iii. Pressione intraoculare> 21 mmHg misurata dalla tonometria.
4) Precedente malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o attiva o polmonite;
5) Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (oltre alle eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, ottenere il consenso informato o il rispetto delle procedure di studio;
6) Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV);
7) Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti:
• LVEF corrente <LLN;
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Bazett> 480 msec;
• Anamnesi o evidenza di attuali aritmie incontrollate clinicamente significative; eccezione: sono ammessi i soggetti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'arruolamento;
• Anamnesi (entro 6 mesi prima dell'arruolamento) di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica;
• Anamnesi o evidenza attuale di insufficienza cardiaca congestizia > = classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA);
• Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica> 140 mmHg e / o diastolica> 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antiipertensiva;
• Pazienti con defibrillatori intra-cardiaci o pacemaker permanenti;
• Metastasi cardiache note;
• Morfologia della valvola cardiaca anormale (> grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [ad es. Rigurgito lieve / stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con moderato ispessimento valvolare non dovrebbero essere inseriti nello studio;
• Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. Ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
8) Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo), in allattamento o in età fertile che non praticano un metodo affidabile di controllo delle nascite;
9) Impossibilità di accedere regolarmente alle strutture del sito del centro per motivi logistici o di altro tipo;
10) Storia di scarsa cooperazione, inosservanza delle cure mediche o inaffidabilità;
11) Partecipazione a qualsiasi studio interventistico su farmaci o dispositivi medici entro 30 giorni prima dell’inizio del trattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The Overall Response Rate to Dabrafenib and Trametinib in BRAF wild type metastatic melanoma patients with a molecular shift to circulating BRAFV600 mutated free DNA upon progression to an anti PD-1 therapy |
| L’Overall Responce Rate a Dabrafenib e Trametinib nei pazienti con melanoma metastatico e BRAF wild type con uno shift molecolare positivo alla mutazione BRAF nel DNA libero circolante |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks |
| Ogni 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression Free Survival (PFS) defined as the time from the date of first administration of therapy and the date of evidence of progression or death.
2. Overall Survival (OS) defined as the time from the date of first administration of therapy and the date of death from any cause. Any patient alive at the time of data analysis will be censored at the time of the last recorded date on which the patient was known to be alive.
3. Safety: the NCI CTC-AE (Version 5.0) will be used to evaluate the clinical safety of the treatment in this study; patients will be assessed for AEs at each clinical visit and as necessary throughout the study.
4. QoL: Health-related quality of life (HRQoL), by means of the 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire (EORTC QLQC30) |
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla data della prima somministrazione della terapia e la data dell'evidenza di progressione o morte.
2. Overall survival (OS) definita come il tempo dalla data della prima somministrazione della terapia alla la data della morte per qualsiasi causa. Qualsiasi paziente vivo al momento dell'analisi dei dati verrà censurato al momento dell'ultima data registrata in cui era noto che il paziente fosse vivo.
3. Sicurezza: NCI CTC-AE (Versione 5.0) verrà utilizzato per valutare la sicurezza clinica del trattamento in questo studio; i pazienti saranno valutati per eventi avversi ad ogni visita clinica e, se necessario, durante lo studio.
4. QoL: qualità della vita correlata alla salute (HRQoL), tramite il questionario 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life (EORTC QLQC30) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Every 12 weeks
2. Every 28 days during the treatment phase, every 12 months for 24 months during the follow-up phase
3. Continuously throughout the study
4. Every 12 weeks |
1. Ogni 12 settimane
2. Ogni 28 giorni durante la fase di trattamento, ogni 12 mesi per 24 mesi durante la fase di follow-up
3. Continuamente nel corso dello studio
4. Ogni 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS/last patient last contact |
| LVLS/ultimo contatto con l'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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