E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Classic Congenital Adrenal Hyperplasia |
Iperplasia Surrenalica Congenita Classica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CAH is a serious, chronically debilitating, and life-threatening genetic disorder characterized by impaired adrenal synthesis of cortisol and overproduction of adrenal androgens |
ISC è una grave malattia genetica cronica invalidante e potenzialmente letale, con compromissione della sintesi surrenale del cortisolo con conseguente iperproduzione di androgeni surrenalici. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10010323 |
E.1.2 | Term | Congenital adrenal hyperplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10010323 |
E.1.2 | Term | Congenital adrenal hyperplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of tildacerfont in reducing A4 in subjects with CAH over 12 weeks |
Valutare l’effetto di Tildacerfont nella riduzione dei livelli di A4 in soggetti con ISC nell’arco di 12 settimane |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of tildacerfont in reducing key hormones in subjects with CAH over 12 weeks |
Valutare l’effetto di Tildacerfont nella riduzione dei livelli degli ormoni principali in soggetti con ISC nell’arco di 12 settimane |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects =18 years old at screening 2. Has a documented historical diagnosis of classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency based on genetic mutation in CYP21A2 and/or elevated 17-OHP 3. Has A4 >1.5x ULN and ACTH >2x ULN at both screening and Week 4 (measured before any AM GC dose) 4. Has been on a stable dose of GC replacement =15 mg/day and =50 mg/day in HCe that does not vary in total daily dose from day to day for =1 month before screening without any evidence of non-adherence to the GC regimen during this period (stress dosing is allowed) 5. For subjects with the salt-wasting form of CAH, subject has been on a stable dose of mineralocorticoid replacement for =1 month before screening 6. Agrees to follow contraception guidelines. Male subjects must also agree to refrain from donating sperm throughout the treatment period and for 90 days after the last dose of study drug. 7. Is able to understand all study procedures and risks involved and provides written informed consent indicating willingness to comply with all aspects of the protocol. |
1. Soggetti di ambo i sessi di età =18 anni allo screening 2. Presenza di una diagnosi anamnestica documentata di ISC classica dovuta a deficit di 21-idrossilasi in base alla mutazione genetica in CYP21A2 e/o elevati livelli di 17-OHP 3. Livelli di A4 >1,5 x ULN e ACTH >2 x ULN sia allo screening che alla Settimana 4 (misurati prima di qualsiasi dose mattutina di GC) 4. Il soggetto ha assunto una dose stabile di GC sostitutivi =15 mg/giorno e =50 mg/giorno in HCe che non varia nel dosaggio giornaliero totale di giorno in giorno per =1 mese prima dello screening senza alcuna evidenza di mancata aderenza al regime di GC durante questo periodo (è consentita la somministrazione da stress) 5. Per i soggetti che presentano la forma di ISC con perdita di sali, il soggetto deve aver assunto una dose stabile di mineralcorticoidi sostitutivi per =1 mese prima dello screening 6. Il soggetto acconsente a seguire le linee guida sulla contraccezione. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di astenersi dal donare sperma per tutto il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio 7. Il soggetto è in grado di comprendere tutte le procedure e i rischi dello studio coinvolti e fornisce il consenso informato scritto specificando la propria volontà di attenersi a tutti gli aspetti del protocollo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known or suspected diagnosis of any other known form of classic CAH (not due to 21-hydroxylase deficiency) 2. Has a history that includes bilateral adrenalectomy or hypopituitarism 3. Has a history of allergy or hypersensitivity to tildacerfont, any of its excipients, or any other CRF1 receptor antagonist 4. Current treatment with dexamethasone as GC therapy for CAH 5. Is not adherent to GC or study drug dosing regimen during the Run-in Period (defined as taking <80% of expected doses as directed; stress dosing of GCs is allowed) 6. Shows clinical signs or symptoms of adrenal insufficiency 7. Has had a clinically significant unstable medical condition, medically significant illness, or chronic disease occurring within 30 days of screening 8. Uncontrolled psychiatric conditions, including but not limited to major depression, bipolar disorder, schizophrenia, or schizoaffective disorders. Symptoms including hallucinations, delusions, and psychosis are exclusionary. 9. Has clinically significant abnormal ECG or clinical laboratory results. 10. Routinely works overnight shifts 11. Subjects with travel plans/work schedules that result in significant and frequent changes in time zones (>2 hours) will require Medical Monitor approval for enrollment. 12. Females who are pregnant or nursing 13. Use of any other investigational drug from 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before screening to the end of the study 14. Use of the following drugs from 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before Day 1 to the end of the study: a. Rosiglitazone, aromatase inhibitors, testosterone, growth hormones, or any other medication or supplement that could impact subject safety or confound interpretation of study results b. The drugs: i. Moderate to strong inhibitors and/or inducers of CYP3A4 ii. Sensitive substrates or narrow-therapeutic-range substrates of CYP3A4 (except hormonal contraception containing ¿20 ¿g ethinyl estradiol) iii. Sensitive substrates or narrow-therapeutic-range substrates of BCRP (except those that can be administered QD in the morning, separated by approximately 10 hours from evening administration of study drug) 15. Use of any anticoagulants or antiplatelet therapies other than aspirin within 30 days before screening 16. Has a history of an active bleeding disorder 17. Donation or receipt of blood from 90 days before Screening to the end of the study; donation or receipt of platelets, white blood cells, or plasma from 30 days before Screening to the end of the study |
1. Il soggetto presenta una diagnosi nota o sospetta di qualsiasi altra forma nota di ISC classica (non dovuta a deficit di 21-idrossilasi) 2. Il soggetto presenta un’anamnesi che include surrenectomia bilaterale o ipopituitarismo 3. Anamnesi di allergia o ipersensibilità a tildacerfont, a qualsiasi dei suoi eccipienti o qualsiasi altro antagonista del recettore di CRF1 4. Trattamento in corso con desametasone come terapia con GC per l’ISC 5. Mancata aderenza allo schema posologico di GC o del farmaco in studio durante il periodo di run-in (definita come l’assunzione di <80% delle dosi previste secondo le indicazioni; è consentita la somministrazione da stress di GC) 6. Il soggetto mostra segni o sintomi clinici di insufficienza surrenalica 7. Il soggetto ha manifestato una condizione medica instabile clinicamente significativa, malattia clinicamente significativa o malattia cronica che si è verificata entro 30 giorni dallo screening 8. Condizioni psichiatriche non controllate, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, depressione maggiore, disturbo bipolare, schizofrenia o disturbi schizoaffettivi. Sintomi come allucinazioni, deliri e psicosi sono motivo di esclusione. 9. Anomalie clinicamente significative nell’ECG o nei risultati clinici di laboratorio. 10. Il soggetto svolge un lavoro regolare che richiede turni notturni 11. I soggetti con programmi di viaggio/orari lavorativi che comportano cambiamenti di fuso orario significativi e frequenti (>2 ore) dovranno essere autorizzati all’arruolamento dal Responsabile del monitoraggio medico 12. Donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento al seno 13. Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale a partire da 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due periodi sia più lungo) prima dello screening fino al termine dello studio 14. Uso dei seguenti farmaci a partire da 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due periodi sia più lungo) prima del Giorno 1 fino al termine dello studio: a. rosiglitazone, inibitori dell’aromatasi, testosterone, ormoni della crescita o qualsiasi altro farmaco o integratore che potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto o confondere l’interpretazione dei risultati dello studio; b. i farmaci: i. inibitori e/o induttori da moderati a forti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); ii. substrati sensibili o substrati a intervallo terapeutico ristretto di CYP3A4 (ad eccezione di contraccettivi ormonali contenenti =20 µg di etinilestradiolo); iii. substrati sensibili o substrati a intervallo terapeutico ristretto della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) (ad eccezione di quelli che possono essere somministrati QD al mattino, a distanza di circa 10 ore dalla somministrazione serale del farmaco dello studio). 15. Uso di anticoagulanti o terapie antipiastriniche diversi dall’aspirina nei 30 giorni precedenti lo screening 16. Anamnesi di disturbo emorragico attivo 17. Donazione o ricezione di sangue da 90 giorni prima dello screening fino al termine dello studio; donazione o ricezione di piastrine, globuli bianchi o plasma da 30 giorni prima dello screening fino al termine dello studio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Percentage change in A4 from Baseline to Week 18 |
Variazione percentuale nei livelli di A4 dal basale alla Settimana 18 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects blood will be collected at scheduled clinic visits at screening, during the run-in period Day 1 and Week 4, and during treatment period at Week 6, 10, 14, 18. |
Campioni di sangue dei soggetti verranno raccolti a visite fissate durante il run-in period al giorno 1 e alla settimana 4, e durante il periodo di trattamento alla settimana 6, 10, 14 e 18. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Subjects who achieve the following at Week 18: •A4 = ULN •17-OHP = 4x ULN •ACTH = ULN Change from Baseline to Week 18 in the following: •A4 •17-OHP •ACTH |
Variazione percentuale dal basale alla Settimana 18 nei livelli di: •A4 = ULN • 17-OHP = 4x ULN • ACTH = ULN I seguenti cambiamenti dal Baseline alla Settimana 18: • A4 • 17-OHP • ACTH |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects blood will be collected at scheduled clinic visits at screening, during the run-in period Day 1 and Week 4, and during treatment period at week 6, 10,14, 18. |
Campioni di sangue dei soggetti verranno raccolti a visite fissate durante il run-in period al giorno 1 e alla settimana 4, e durante il periodo di trattamento alla settimana 6, 10, 14 e 18. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarkers |
Marcatori biologici |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
La parte C del trial sarà in aperto |
Part C of the trial will be open label |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
United States |
Denmark |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |