| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Septic shock |
| Choc septique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe infection |
| Infection grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assess the feasibility of randomizing the patient and administering treatment within the predefined time frame (randomization within 6 hours of the diagnosis of coagulopathy and administration of treatment within 2 hours of randomization). |
| Évaluer la faisabilité de la randomisation du patient et de l'administration du traitement dans le laps de temps prédéfini (randomisation dans les 6 heures suivant le diagnostic de coagulopathie et administration du traitement dans les 2 heures suivant la randomisation). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate refusals to participate
- Estimate occurrence of the criteria of interest (below) in the experimental group receiving OctaplasLG® plasma therapy and in the control group receiving placebo infusion:
1. resolution of coagulopathy and inflammation during first 7d
2. mortality at 7, 28, 90d
3. duration of vasopressor treatment during first 28d
4. duration of mechanical ventilation during first 28d of the intensive care unit stay
5. duration of the stay in intensive care and hospital
6. occurrence of thrombotic complications within first 28d after inclusion
7. major bleeding during first 28da
8. organ failure during first 7d of the intensive care unit stay.
- Estimate efficacy of OctaplasLG® as an adjuvant treatment for coagulopathy induced by septic shock compared to placebo on all criteria of interest.
- Evaluate safety of OctaplasLG® in patients with complicated septic shock due to coagulopathy
- Assess risk of hydrosodium overload in both groups.
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-Evaluer refus de participation
-Estimer survenue critères d’intérêt dans groupe expérimental et dans groupe contrôle:
1. résolution de coagulopathie et de inflammation pendant 7 premiers j
2. mortalité à 7, 28 et 90 j
3. durée traitement par vasopresseur au cours des 28 premiers j
4. durée ventilation mécanique au cours des 28 premiers j du séjour en réanimation
5. durées séjour en réanimation et à l'hôpital
6. survenue complications thrombotiques dans les 28 premiers jours après l'inclusion
7. saignements majeurs au cours des 28 premiers jours
8. défaillances organes au cours des 7 premiers jours du séjour en réanimation.
- Estimer efficacité d’OctaplasLG® en tant que traitement adjuvant de la coagulopathie induite par le choc septique par rapport au placebo sur l’ensemble des critères d’intérêt.
- Évaluer sécurité d'utilisation d'OctaplasLG® chez patients avec un choc septique compliqué d’une coagulopathie
- Évaluer risque de surcharge hydrosodée dans deux groupes.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patient (male or female) with it:
o Sepsis-3 septic shock (Singer, JAMA 2016): a patient with life-threatening acute organic dysfunction caused by an abnormal body response to infection (sepsis), requiring a vasopressor to maintain an average blood pressure of 65 mmHg or more, and a serum lactate level greater than 2 mmol / L (> 18 mg / dL) in the absence of hypovolemia
o and coagulopathy defined by a decrease in the number of platelets (<150,000 / mm3 or> 30% within 24 hours) and an INR> 1.40 (Vincent et al., JAMA 2019).
- Randomization within 6 hours after diagnosis of coagulopathy
- Age ≥ 18 years at the time of signing the consent
- Subject affiliated to a social health insurance
- Free and informed consent dated and signed:
o by the patient
o or by a relative in the event that the patient is unable to express his or her consent
o or inclusion in emergency procedure if the patient is not in a position to express consent and if no family member is available
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-Patient (homme ou femme) avec:
o un choc septique défini par les critères Sepsis-3 (Singer, JAMA 2016) : patient présentant une dysfonction organique aiguë menaçant le pronostic vital, causé par une réponse anormale de l'organisme à l'infection (sepsis), nécessitant un vasopresseur pour maintenir une pression artérielle moyenne de 65 mmHg ou plus, et un taux sérique de lactate supérieur à 2 mmol / L (> 18 mg / dL) en l'absence d'hypovolémie
o et une coagulopathie définie par une diminution du nombre de plaquettes (<150 000 / mm3 ou> 30% dans les 24 heures) et un INR> 1,40 (Vincent et al., JAMA 2019).
-Randomisation dans un délai de 6 heures après le diagnostic de coagulopathie
-Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement
-Sujet affilié à une assurance maladie sociale
-Consentement libre et éclairé daté et signé :
o par le patient
o ou par un proche dans le cas où le patient n'est pas en mesure d'exprimer son consentement
o ou inclusion en procédure d'urgence si le patient n'est pas en état d'exprimer son consentement et si aucun membre de sa famille n'est disponible
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Contraindication to OctaplasLG®:
o IgA deficiency with anti-IgA antibodies
o Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients mentioned in section 6.1 or to residues from the manufacturing process
o severe protein S deficiency
- Contraindication to preventive anticoagulation with heparin (e. g. heparin-induced thrombocytopenia)
- Any disorder requiring curative anticoagulation on the day of randomization
- Prolongation of PD or thrombocytopenia not due to sepsis (e.g., AML or LAL induction therapy, myeloablative therapy within 4 weeks of enrolment, acute M3 leukemia, Child-Pugh class C cirrhosis)
- History of congenital bleeding predisposing to bleeding (e.g., hemophilia)
- Any known state of hypercoagulability, including:
o Resistance to activated protein C or known Leiden factor V
o Inherited protein C or protein S deficiency
o Presence of anticardiolipin antibodies, antiphospholipid antibodies or mutation of the prothrombin gene
- Cardiogenic shock
- Acute left ventricular failure with pulmonary edema
- Dying patient on the day of randomization
- Limitation of active therapies at the time of inclusion in the study
- Guardianship or guardianship or protection of justice
- Pregnancy / breastfeeding.
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-Contre-indication à OctaplasLG®:
o déficit en IgA avec anticorps anti-IgA
o Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à des résidus du procédé de fabrication
o déficit sévère en protéine S
-Contre-indication à l'anticoagulation préventive par l'héparine (par exemple thrombopénie induite par l'héparine)
-Tout trouble nécessitant une anticoagulation curative le jour de la randomisation
-Allongement du TP ou thrombopénie non due à un sepsis (par exemple, traitement d'induction de LAM ou de LAL, thérapie myéloablative dans les 4 semaines précédant l'inscription, leucémie aiguë de type M3, cirrhose de classe C de Child-Pugh)
-Antécédents d'hémorragie congénitale prédisposant à une hémorragie (par exemple, hémophilie)
-Tout état d'hypercoagulabilité connu, notamment :
o Résistance à la protéine C activée ou au facteur V de Leiden connu
o Déficit héréditaire en protéine C ou en protéine S
o Présence d'anticorps anticardiolipine, d'anticorps antiphospholipides ou de mutation du gène de la prothrombine
-Choc cardiogénique
-Insuffisance ventriculaire gauche aiguë avec œdème pulmonaire
-Patient moribond le jour de la randomisation
-Limitation des thérapeutiques actives au moment de l'inclusion dans l'étude
-Tutelle ou curatelle ou sauvegarde de justice
-Grossesse / allaitement.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Evaluation of the time between the diagnosis of coagulopathy and randomization (allocation of the "experimental" or "control" group) and the time between randomization and initiation of treatment. These time frames will allow the estimation of the rate of patients who have had randomization within 6 hours of the diagnosis of coagulopathy and the administration of treatment within 2 hours of randomization |
| Evaluation du délai entre le diagnostic de coagulopathie et la randomisation (attribution du groupe « expérimental » ou « contrôle ») et du délai entre la randomisation et la mise en place du traitement. Ces délais permettront l’estimation du taux de patients ayant présenté une randomisation dans les 6 heures suivant le diagnostic de coagulopathie et l’administration du traitement dans les 2 heures suivant la randomisation |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Rates of patients for whom a refusal to participate has been notified (by the patient directly or by a relative in the event that the patient is unable to express consent)
1. resolution of coagulopathy and inflammation within the first 7 days:
A D1, D2, D3, D4 and D7 after inclusion:
a. Coagulation parameters: antithrombin, platelet count, prothrombin time, D-dimers, fibrinogen, coagulation factors (II, V, VII, X), PAI-1, TAFI, tissue thromboplastin
b. Endothelial activation, inflammation and immune markers: circulating endothelial cells, leukocyte count, CD105+ endothelial microvesicles, CD66+ neutrophilic microvesicles, NEUT-SLF, HLA-DR.
c. Endothelial integrity, glycocalyx markers, syndecan-1 level, ADAMTS-13.
Mortality rates: assessed on days 7, 28 and 90
Duration of vasopressor treatment: number of days of vasopressors on day 28 after inclusion.
4. duration of mechanical ventilation: number of days of invasive and non-invasive ventilation on day 28 after inclusion
Duration of stay in intensive care unit and hospital: number of days in intensive care unit and hospital 90 days after inclusion
6. occurrence of thrombotic complications (deep vein thrombosis, pulmonary embolism, post-thrombotic syndrome, superficial thrombophlebitis, stroke and myocardial infarction)[during the first 28 days after inclusion] : clinical data, laboratory results, ECG data and medical imaging results (CT, Doppler, coronary angiography, etc.)
Occurrence of major bleeding[during the first 28 days after inclusion]: intracranial bleeding, life-threatening bleeding, any bleeding episode classified as severe by the investigator and administration of at least 6 units of red blood cells for 2 consecutive days.
a. Transfusion requirements[for the first 7 days after inclusion] : concentrated red blood cell pellets, platelet concentrates, fresh frozen plasma, fibrinogen for the first 28 days
b. Embolization / endoscopic treatment / surgical treatment of a bleeding complication[during the first 28 days after inclusion].
8. organ dysfunction (daily to day 7):
a. SOFA score: Glasgow scale, PaO2 / FiO2 ratio, platelet count, creatinine, diuresis, bilirubinemia
b. KDIGO criteria
c. Extra-renal purification
The estimation of the efficacy of OctaplasLG as an adjuvant treatment for coagulopathy induced by septic shock compared to placebo will be performed by estimating the difference over all the criteria of interest (above).
SAFETY:
-Safety of use of OctaplasLG® in patients in septic shock:
Collection and evaluation of adverse reactions and serious adverse events up to D28
-Risk of hydrosodium overload in both groups:
a. Daily weight during the first 7 days
b. Cumulative water balance for the first 7 days
c.PaO2 / FiO2 daily for the first 7 days.
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-Taux de patients pour lesquels un refus de participation a été notifié (par le patient directement ou par un proche dans le cas où le patient n'est pas en mesure d'exprimer son consentement)
1.Résolution de la coagulopathie et de l’inflammation dans les 7 premiers jours :
A J1, J2, J3, J4 et J7 après inclusion :
a. Paramètres de coagulation : antithrombine, numération plaquettaire, temps de prothrombine, D-dimères, fibrinogène, facteurs de coagulation (II, V, VII, X), PAI-1, TAFI, thromboplastine tissulaire
b. Activation endothéliale, inflammation et marqueurs immunitaires : cellules endothéliales circulantes, numération leucocytaire, microvésicules endothéliales CD105 +, microvésicules neutrophiliques CD66 +, NEUT-SLF, HLA-DR.
c. Intégrité endothéliale, marqueurs glycocalyx, taux de syndécan-1, ADAMTS-13.
2.Taux de mortalité : évalués aux jours 7, 28 et 90
3.Durée du traitement par vasopresseurs : nombre de jours de vasopresseurs au jour 28 après l'inclusion.
4.Durée de la ventilation mécanique : nombre de jours de ventilation invasive et non invasive au jour 28 après l'inclusion
5.Durée du séjour en unité en réanimation et à l'hôpital : nombre de jours en réanimation et à l'hôpital 90 jours après l'inclusion
6.Occurrence de complications thrombotiques (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, syndrome post-thrombotique, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde) [pendant les 28 premiers jours après l'inclusion] : données cliniques, résultats de laboratoire, données ECG et données médicales résultats d’imagerie (scanner, doppler, coronarographie, etc.).
7.Occurrence d’hémorragies majeures [pendant les 28 premiers jours suivant l’inclusion] : hémorragie intracrânienne, saignement engageant le pronostic vital, tout épisode de saignement classé comme grave par l’investigateur et administration d’au moins 6 culots de globules rouges pendant 2 jours consécutifs.
a.Besoins transfusionnels [pendant les 7 premiers jours après l'inclusion] : culots de globules rouges concentrés, concentrés de plaquettes, plasma congelé frais, fibrinogène au cours des 28 premiers jours
b.Embolisation / traitement endoscopique / traitement chirurgical d’une complication hémorragique [pendant les 28 premiers jours suivant l’inclusion].
8.Dysfonction d’organes (quotidienne jusqu'au jour 7) :
a.Score SOFA : échelle de Glasgow, rapport PaO2 / FiO2, nombre de plaquettes, créatininémie, diurèse, bilirubinémie
b.Critères KDIGO
c.Epuration extra-rénale
L’estimation de l’efficacité d’OctaplasLG en tant que traitement adjuvant de la coagulopathie induite par le choc septique par rapport au placebo sera réalisée en estimant la différence sur l’ensemble des critères d’intérêt (ci-dessus).
SÉCURITÉ:
-Sécurité d'utilisation d'OctaplasLG® chez les patients en état de choc septique :
Recueil et évaluation des effets indésirables et évènements indésirables graves jusqu’à J28
-Risque de surcharge hydrosodée dans les deux groupes :
a.Poids journalier pendant les 7 premiers jours
b.Bilan hydrique cumulé pendant les 7 premiers jours
c.PaO2 / FiO2 quotidien pour les 7 premiers jours.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, Day 2, Day 3, Day 4, Day 7, Day 28 and Day 90 |
| Jour 1, Jour 2, Jour 3, Jour 4, Jour 7, Jour 7, Jour 28 et Jour 90 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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