| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed multiple myeloma |
| Mieloma multiplo di nuova diagnosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma |
| Mieloma mutliplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare rate of Minimal Residual Disease (MRD) negativity by NGS between Isa-KRd and KRd in post ASCT consolidation treatment.
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| Confrontare il tasso di negatività di malattia minima residua (MRD) con tecnica NGS (sequenziamento “next-generation”) nei due bracci Isa-KRd e KRd nel trattamento di consolidamento post ASCT |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Rate of MRD negativity after induction by NGS
To compare progression-free survival (PFS) in the 2 treatment arms
Rate of MRD negativity
Rate of 1 year sustained MRD negativity by NGS (from post ASCT consolidation to post light consolidation)
Determine:
the overall response rate, VGPR, CR, sCR rate after induction, ASCT, post ASCT consolidation, light consolidation in the 2 treatment arms
the duration of response in the 2 treatment arms
the duration of MRD negativity
the rate of sustained for 1-year MRD negativity
the time to progression in the 2 treatment arms
the overall survival in the 2 treatment arms
the time to next therapy in the 2 treatment arms
the progression-free survival 2 in the 2 treatment arms
whether tumor response and outcome may change in subgroups with different prognosis according to current prognostic factors
safety in the 2 treatment arms
the success of stem cell harvest
the success of engraftment after ASCT
Quality of life. |
Tasso di negatività di MRD dopo la fase di induzione
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei 2 bracci di trattamento
Tasso di negatività MRD;
Tasso di negatività MRD sostenuta per 1 anno (dal consolidamento post ASCT al consolidamento leggero)
Determinare: il tasso globale di risposta (ORR), VGPR, CR, sCR dopo la fase di induzione, dopo ASCT, dopo consolidamento e dopo consolidamento leggero nei 2 bracci di trattamento
La durata della risposta, nei 2 bracci di trattamento; la durata della negatività MRD; il tasso di negatività MRD sostenuta per 1 anno.
Il tempo alla progressione, la sopravvivenza globale, il tempo alla prossima terapia, la sopravvivenza libera da seconda progressione, se la risposta alla malattia e l’esito possono cambiare in sottogruppi con diversi fattori prognostici, in accordo agli attuali fattori prognostici, la sicurezza, nei 2 bracci di trattamento.
il successo della raccolta di cellule staminali e del trapianto. Qualità della vita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
"1. Patient with newly diagnosed multiple myeloma and eligible to ASCT.
2. Patient is, in the investigator’s opinion, willing and able to comply with the study visits and procedures required per protocol.
3. Patient has provided written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines prior to initiation of any study-specific activities or procedures. Subject does not have kind of condition that, in the opinion of the Investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and patient is, in the investigator(s) opinion, willing and able to comply with the protocol requirements.
4. Monoclonal plasma cells in the bone marrow =10% or presence of a biopsy proven plasmacytoma and documented multiple myeloma satisfying at least one of the calcium, renal, anemia, bone (CRAB) criteria or biomarkers of malignancy criteria:
CRAB criteria:
- Hypercalcemia: serum calcium >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than upper limit of normal (ULN) or >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
- Renal insufficiency: creatinine clearance <40mL/min or serum creatinine >177 µmol/L (>2 mg/dL)
- Anemia: hemoglobin >2 g/dL below the lower limit of normal or hemoglobin <10 g/dL
- Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT
Biomarkers of Malignancy:
- Clonal bone marrow plasma cell percentage =60%
- Involved: uninvolved serum FLC ratio =100
- >1 focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI) studies
5. Patient is 18 - 70 years old and is eligible for autologous stem cell transplantation
6. Patient has measurable disease as defined by any one of the following:
- Serum monoclonal paraprotein (M-protein) level =1.0 g/dL or urine M-protein level =200 mg/24 hours; or
- Light chain multiple myeloma without measurable disease in the serum or the urine: Serum immunoglobulin FLC =10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio.
7. Life expectancy = 3 months
8. ECOG status =2
9. Clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase:
o Adequate hepatic function, with serum (alanine aminotransferase) ALT = 2.5 times the upper limit of normal (ULN), AST (aspartate transaminase) = 2.5 x the ULN
o Serum direct bilirubin = 1.5 ULN) (except in subjects with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome, direct bilirubinemia = 1.5 ULN)
o Absolute neutrophil count (ANC) = 1.0 × 109/L
o Platelet count = 75× 109/L (= 50× 109/L if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%) and no platelet infusion in the 1 week prior to screening platelet count
o Creatinine clearance (CrCl) = 30 mL/minute. Creatinine clearance should be calculated using eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
o Corrected serum calcium = 13.5 mg/dL (3.4 mmol/L)
o LVEF = 40%. 2-D transthoracic echocardiogram (ECHO) is the preferred method of evaluation. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptable if ECHO is not available.
10. Females of childbearing potential (FCBP)* complies with the conditions of the Pregnancy Prevention Plan, including confirmation that she has an adequate level of understanding and must agree to ongoing pregnancy testing and to practice contraception or true abstinence. FCBP must use a highly effective and an additional barrier contraception method simultaneously for 4 weeks before starting therapy, during treatment and dose interruptions and for 5 months after the last dose of study drugs.
11. Male subjects must agree to practice contraception if sexually active with FCBP during the treatment and for 5 months after the last dose of study drugs. Males must agree to refrain from donating sperm for at least 90 days after the last dose of carfilzomib and for at least 5 months after the last dose of isatuximab."
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1. Paziente con nuova diagnosi di mieloma multiplo (MM) ed eleggibile a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT);
2. Il paziente capace a rispettare le procedure richieste dallo studio e a presentarsi alle visite previste dallo stesso;
3. Il paziente ha fornito il proprio consenso informato scritto prima che venisse svolta qualsiasi attività o procedura prevista dallo studio e che non ha nessuna condizione che possa compromettere la capacità del soggetto di dare il proprio consenso informato scritto ed è in grado di attenersi alle richieste previste dallo studio;
4. Il paziente presenta plasmacellule monoclonali con un infiltrato nel midollo osseo =10% o una biopsia con presenza di plasmocitoma e almeno uno dei seguenti criteri (CRAB) o biomarcatori:
Criteri CRAB:
o Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L (>1 mg/dL) più alto del limite superiore di normalità (ULN) o > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL),
o Insufficienza renale: clearance della creatina <40 mL/min p creatinia sierico > 177 µmol/L (>2 mg/dL),
o Anemia: livelli di emoglobina >2 g/dL sotto il limite inferiore di normalità o livelli di emoglobina > 10 g/dL
o Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche evidenziate dalla radiografia scheletrico, TAC o PET/CT
Biomarcatori:
o Percentuale di plasmacellule clonali nel midollo osseo=60%
o Rapporto di catene libere leggere sieriche (FLC) catena coinvolta/non coinvolta =100
o Più di una lesione focale dalla risonanza magnetica
5. Il paziente ha un’età compresa tra i 18 e i 17 anni ed è eleggibile per il trapianto autologo di cellule staminali.
6. Il paziente presenta la malattia misurabile, definita da qualsiasi dei seguenti eventi:
o Livello di proteine-M monoclonali sieriche =1.0 g/dL o livello di proteine-M urinarie =200 mg/24 ore, o
o Catene leggere del mieloma multiplo senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: FLC sieriche =10 mg/dL e rapporto di FLC sieriche kappa/lamba anomale.
7. Aspettativa di vita > 3 mesi.
8. ECOG <2
9. I valori clinici di laboratorio rientrano tra i seguenti range durante la fase di screening:
o Funzionalità epatica adeguata, con ALT (alanina amino transferasi) sierica < 2,5 volte il limite superiore di normalità (ULN), AST (aspartato transaminasi) < 2,5 volte ULN,
o Bilirubina sierica diretta < 1,5 ULN (ad eccezione dei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, bilirubinemia diretta < 1,5 ULN)
o Conta assoluta dei nutrofili (ANC) = 1.0 × 109/L,
o Conta piastrinica = 75× 109/L (= 50× 109/L se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è oltre il 50%) e non ci sono state trasfusioni di piastrine nella settimama precedente alla conta piastrinica dello screening,
o Clearance della creatinina (CrCl) > 30 mL/minuto. La clearance della creatinina deve essere calcolata usando eGFR (tasso presunto di filtrazione glomerulare) con la formula MDRD (Modified Diet in Renal Disease),
o Calcio sierico corretto < 13.5 mg/dL (3,4 mmol/L)
o LVEF (frazione di eiezione ventricolare) = 40%. L’ecocardiogramma trans-toracico 2-D (ECHO) è il metodo raccomandato per la valutazione; l’acquisizione multipla (MUGA) è accettabile nel caso l’ecocardiogramma non possa essere eseguito.
10. Le donne potenzialmente fertili (FBCP) devono attenersi al programma di prevenzione della gravidanza, che abbiano un adeguato livello di comprensione e che accetta l’esecuzione dei test di gravidanza durante lo studio e a utilizzare adeguati metodi contraccettivi o astinenza completa per 4 settimane prime del’inizio della terapia, durante il trattamento e eventuali interruzioni di dose e per 5 mesi dopo l’ultima dose dei farmaci in studio.
11. I soggetti maschi devono utilizzare un metodo contraccettivo se sessualmente attivi con FBCP durante il trattamento e per 5 mesi dopo l’ultima dose dei farmaci dello studio. I pazienti maschi non devono donare sperma per almeno i 90 giorni successivi all’ultima dose di carfilzomib e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di isatuximab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with anti-myeloma therapy (does not include radiotherapy, biphosphonates, or a single short course of steroid = to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days).
2. Patients with non-secretory MM unless serum free light chains are present and the ratio is abnormal or a plasmacytoma with minimum largest diameters of > 2 cm.
3. Patients with plasma cell leukemia, amyloidosis, Waldenstrom Disease, POEMS syndrome
4. Meningeal involvement of multiple myeloma
5. Patient ineligible for autologous transplantation
6. Pregnant or lactating females
7. Acute active infection requiring treatment (systemic antibiotics, antivirals, or antifungals) within 14 days prior to randomization
8. Known human immunodeficiency virus infection (HIV)
9. Active hepatitis A, B or C infection. Hepatitis C infection (subjects with hepatitis C that achieve a sustained virologic response after antiviral therapy are allowed), or hepatitis B infection (subjects with hepatitis B surface antigen or core antibody that achieve sustained virologic response with antiviral therapy are allowed).
10. Unstable angina or myocardial infarction within 4 months prior to randomization, NYHA Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, uncontrolled hypertension, pulmonary embolia, history of severe coronary artery disease, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, sick sinus syndrome, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or Grade 3 conduction system abnormalities unless subject has a pacemaker
11. Non-hematologic malignancy within the past 3 years with the exception of a) adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or thyroid cancer; b) carcinoma in situ of the cervix or breast; c) prostate cancer of Gleason Grade 6 or less with stable prostate-specific antigen levels; or d) cancer considered cured by surgical resection or unlikely to impact survival during the duration of the study, such as localized transitional cell carcinoma of the bladder or benign tumors of the adrenal or pancreas
12. Significant neuropathy (Grades 3–4, or Grade 2 with pain) within 14 days prior to randomization as defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0
13. Known history of allergy to Captisol® (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib) and to PS80; prior hypersensitivity to sucrose, histidine (as base and hydrochloride salt), or any of the components (active substance or excipients) of study treatments that are not amenable to premedication with steroids, or H2 blockers, that would prohibit further treatment with these agents.
14. Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments.
15. Any other clinically significant medical disease or condition that, in the Investigator’s opinion, may interfere with protocol adherence or a subject’s ability to give informed consent
16. Pregnant or breastfeeding woman or woman who intends to become pregnant during the participation in the study. FCBP unwilling to prevent pregnancy by the use of 2 reliable methods of contraception for =4 weeks before the start of study treatment, during treatment (including dose interruptions), and for at least 28 days following discontinuation of study lenalidomide, or 30 days following discontinuation of carfilzomib or for 5 months after discontinuation of isatuximab treatment, whichever occurs last,
17. Male participants who disagree to practice true abstinence or disagree to use a condom during sexual contact with a pregnant woman or a FCBP while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 28 days following discontinuation of study lenalidomide, or 30 days following discontinuation of carfilzomib, or for 5 months after discontinuation of isatuximab treatment, whichever occurs last, even if he has undergone a successful vasectomy." |
1. Trattamento precedente con terapia anti-mieloma (eccetto al radioterapia, la somministrazione di bisfosfonati o un singolo ciclo breve di corticosteroidi < all’equivalente di 40mg/die di desametasone per 4 giorni.
2. Pazienti con MM non secretorio, a meno che le catene libere leggere sieriche siano presenti con rapporto anormale o ci sia un plasmocitoma con un la larghezza minima del diametro > 2 cm.
3. Pazienti con leucemia plasma cellulare, amiloidosi, malattia di Waldenstrom, sindrome POEMS
4. Coinvolgimento delle meningi da mieloma multiplo
5. Paziente non eleggibile ad ASCT.
6. Donne incinta o in allattamento.
7. Infezione acuta attiva che ha richiesto un trattamento (somministrazione sistemica di antibiotici, antivirali o antifungini) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Infezione da HIV nota.
9. Infezione attiva di epatite A, B o C. Infezioni da epatite C (soggetti con epatite C che raggiungono una risposta virologica con terapia antivirale sono ammessi), o epatite B (i soggetti con l’Ag di superficie dell’epatite B o con l’anticorpo contro il core che hanno una risposta virologica con terapia antivirale sono ammessi).
10. Angina instabile o infarto del miocardio nei 4 mesi precedenti la randomizzazione, infarto di classe III o IV NYHA (New York Heart Association), angina instabile, ipertensione non controllata, embolia polmonare, storia di una malattia coronarica severa, aritmia ventricolare severa non controllata, sindrome del seno malato o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie di conduzione sistemica di grado 3, a meno che il paziente non abbia il pacemaker.
11. Malattia non ematologica nei 3 anni precedenti ad eccezione di a) carcinoma basocellulare, cancro a cellule squamose della pelle o cancro della tiroide adeguatamente trattati b) carcinoma della cervice uterina o al seno, c) cancro alla prostata con punteggio di Gleason di grado 6 o minore con livelli stabili di antigene prostatico specifico, o d) cancro considerato guarito in seguito a resezione chirurgica o che difficilmente avrà un impatto sulla sopravvivenza durante lo studio, come ad esempio un carcinoma a cellule transizionali localizzato nella vescica o un tumore benigno del surrene o del pancreas.
12. Neuropatia significativa (gradi 3-4 o grado 2 con dolore) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione come definito dai criteri comuni di tossicità dall’Istituto Nazionale dei tumori (NCI CTCAE) 5.0
13. Allergia nota al Captisol® (una ciclo destrina derivatizzata utilizzata per la solubilizzazione del carfilzomib) e a PD80; ipersensibilità precedente al saccarosio, istidina (come base o sale di ipocloruro), o altri componenti (principi attivi o eccipienti) previsti dallo studio per i quali non è prevista la premedicazione con corticosteroidi, H2 bloccanti e che impediscono un ulteriore trattamento con questi agenti.
14. Controindicazione ai farmaci concomitanti richiesti dallo studio o ai trattamenti di supporto.
15. Presenza di qualsiasi altra condizione medica significativa che possa interferire con il rispetto del protocollo o con la capacità del soggetto di dare il consenso informato.
16. Donne incinta o in allattamento o donne che intendono rimanere incinta durante la partecipazione allo studio. Donne potenzialmente fertili che non intendono utilizzare i 2 metodi contraccettivi affidabili nelle 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento (incluse le interruzioni di dose) e per i 28 giorni successivi all’ultima dose di lenalidomide, i 30 giorni dopo la discontinuazione di carfilzomib o i 5 mesi dopo la sospensione di isatuximab.
17. Pazienti maschi che non accettano di praticare astinenza completa o di utilizzare un preservativo durante i rapporti durante la partecipazione allo studio, comprese le interruzioni di dose, e nei 28 giorni dopo l’ultima dose di lenalidomide, nei 30 giorni successivi all’ultima dose di carfilzomib, e i 5 mesi successivi alla discontinuazione di isatuximab. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The rate of MRD negativity is determined as the proportion of patients with MRD negativity (=10-5 sensitivity level) after ASCT consolidation treatment using ITT principle. For patients who withdraw from the study or are lost to follow up before four post ASCT consolidation cycles, the best MRD assessment will be considered. Patients will be classified as MRD positive if they have only MRD positive test results or do not undergo MRD assessment.
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| Il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) è determinata dalla proporzione di pazienti con negatività delle MRD (ad un livello di significatività pari a 10-5) dopo il trattamento di consolidamento post-ASCT usando il principio dell'ITT. Per i pazienti che interrompano lo studio o sono persi al follow up prima dei cicli di consolidamento post-ASCT, verrà considerato la miglior valutazione di MRD. I pazienti verranno considerati come MRD positivi se hanno solo risultati MRD positivi o non si stati sottoposti a valutazione dell'MRD. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After post ASCT consolidation |
| Dopo il consolidamento post-ASCT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The rate of MRD negativity after induction is determined, after light consolidation phase, PFS, Rate of 1 year sustained MRD negativity, response rate (sCR, CR, VGPR, PR, ORR); PFS2; TTP; OS; DOR; TNT; determine the success of engraftment after ASCT; determine the quality of life defined by EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20 and EQ5D-5L. |
| Tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) dopo la fase di induzione, dopo la fase di consolidamento “leggero”; sopravvivenza libera da progressione (PFS); tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) dopo un anno; tasso di risposta (tasso globale di risposta - ORR, VGPR - risposta parziale molto buona, CR - risposta completa, sCR - risposta completa stringente); sopravvivenza libera da seconda progressione (PFS2); tempo alla progressione (TTP); sopravvivenza globale (OS); durata del trattamento (DOR); tempo alla terapia successiva (TNT); determinare il successo della raccolta di cellule staminali e del trapianto; determinare la qualità della vita attraverso i questionari EORTC QLQ MY 20, EORCT QLQ C30, EQ 5D 5L. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after induction therapy (before ASCT) - after ASCT - after post ASCT consolidation - after light consolidation |
| Dopo la terapia di induzione (prima del trapianto ASCT) - dopo ASCT - dopo il consolidamento post-ASCT - dopo il consolidamento leggero |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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