E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart Failure Patients with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) and hyperuricaemia |
Pacjenci z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) i hiperurykemią |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart failure with a normally contracting heart, but the heart is too stiff to fill properly, combined with elevated levels of uric acid in the blood circulation |
Niewydolność serca z normalnie skurczonym sercem, ale serce jest zbyt sztywne, aby właściwie się wypełnić, w połączeniu z podwyższonym poziomem kwasu moczowego w krążeniu krwi |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10076396 |
E.1.2 | Term | Heart failure with preserved ejection fraction |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess effect of verinurad + allopurinol compared
to placebo on exercise capacity |
Ocena wpływu skojarzenia werinurad + allopurynol w porównaniu z placebo na wydolność wysiłkową |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess effect of verinurad + allopurinol compared
to allopurinol monotherapy on exercise capacity
2. To assess effect of verinurad + allopurinol compared
to placebo and compared to allopurinol monotherapy
on KCCQ-TSS |
1. Ocena wpływu skojarzenia werinurad + allopurynol w porównaniu z allopurynolem w monoterapii na wydolność wysiłkową;
2. Ocena wpływu skojarzenia werinurad + allopurynol w porównaniu z placebo i w porównaniu z allopurynolem w monoterapii na łączny wynik oceny objawów (total symptom score, TSS) w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (Kansas City cardiomyopathy questionnaire, KCCQ) |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
No separate protocol (described in main CSP).
Objectives:
1. To assess effect of verinurad + allopurinol compared to placebo on UA crystal and inflammation imaging in large vessels in a subset of patients
2. To compare the effect of verinurad + allopurinol compared to placebo on physical activity in a subset of patients |
Brak oddzielnego protokołu (opisane w głównym protokole)
Cele:
1. Ocena wpływu skojarzenia werinurad + allopurynol w porównaniu z placebo na występowanie kryształów kwasu moczowego i stanu zapalnego w dużych naczyniach w podgrupie pacjentów;
2. Porównanie wpływu skojarzenia werinurad + allopurynol z placebo na aktywność fizyczną u podgrupy pacjentów |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patient must be ≥ 40 years of age at the time of signing the ICF
- Patients with hyperuricaemia defined as sUA level of > 6 mg/dL.
- Patients with documented diagnosis of symptomatic HFpEF according to all of the
following criteria:
(a) Have NYHA functional class II-III at enrolment
(b) Have medical history of typical symptoms/signs of HF > 6 weeks before enrolment
(c) LVEF ≥ 45%
(d) NT-proBNP ≥ 125 pg/mL (≥ 14.75 pmol/L) at Visit 2 for patients without ongoing
atrial fibrillation/flutter.
- Patients able to exercise to near exhaustion during a CPET as exhibited by RER
≥ 1.05 during CPET conducted during screening. If patient does not achieve RER ≥ 1.05 the CPET may be repeated once, at least 48 hours but less than 2 weeks (but before
randomisation) after the initial test; in such cases the second test will serve as baseline.
- Male or female |
1. Wiek ≥40 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Pacjenci z hiperurykemią zdefiniowaną jako stężenie kwasu moczowego w surowicy >6 mg/dl.
3. Pacjenci z udokumentowanym rozpoznaniem objawowej niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HfpEF) na podstawie wszystkich poniższych kryteriów:
(a) Stopień II–III w skali NYHA podczas włączenia do badania
(b) Dodatni wywiad w kierunku typowych objawów podmiotowych (subiektywnych)/przedmiotowych (obiektywnych) niewydolności serca (HF) > 6 tygodni przed włączeniem do badania,
(c) Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF ≥45%
(d) Stężenie NT-proBNP ≥125 pg/ml (≥ 14,75 pmol/l) podczas wizyty 2 u pacjentów, u których aktualnie nie występuje migotanie/trzepotanie przedsionków.
4. Pacjenci zdolni do wykonania próby wysiłkowej do maksymalnego zmęczenia na poziomie współczynnika RER ≥1,05 w czasie trwania próby wysiłkowej przeprowadzanej w ramach oceny przesiewowej. Jeśli u pacjenta nie odnotuje się RER ≥1,05, próbę wysiłkową można jednokrotnie powtórzyć po upływie co najmniej 48 godzin, ale nie później niż po 2 tygodniach od pierwszej próby (ale przed randomizacją). W takim przypadku wynik drugiej próby będzie uznany za stan wyjściowy.
5. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- eGFR < 30ml/min/1.73m2 (based on CKD-EPI formula)
- Severe hepatic impairment (Child-Pugh class C)
- Presence of any condition that precludes exercise testing
- Known history of a documented LVEF < 40%
- Probable alternative or concomitant diagnoses which in the opinion of the Investigator
could account for the patient's HF symptoms and signs (eg, anaemia, hypothyroidism)
- Known carrier of the HLA-B *58:01 allele. Patients of suspected Han Chinese, Korean or
Thai descent, and patients from populations in whom the HLA*B58:01 allele is known to
be high shall perform genetical testing, for others the genetic test is at the discretion of the
investigator
- Patients diagnosed with tumor lysis syndrome or Lesch-Nyhan syndrome
- Patients who are severely physically or mentally incapacitated and who in the opinion of
investigator are unable to perform the patients’ tasks associated with the protocol
- Presence of any condition which, in the opinion of the investigator, places the patient at
undue risk or potentially jeopardises the quality of the data to be generated
- Current acute decompensated HF or hospitalisation due to decompensated HF < 4 weeks
prior to enrolment
- Myocardial infarction, unstable angina, coronary revascularisation (percutaneous
coronary intervention or coronary artery bypass grafting), ablation of atrial
flutter/fibrillation, valve repair/replacement, implantation of a cardiac resynchronisation
therapy device, stroke or transient ischemic attack within 6 months prior to enrolment.
- Planned coronary revascularisation, ablation of atrial flutter/fibrillation and/or valve
repair/replacement
- Atrial fibrillation with persistent resting heart rate > 110 beats per minute. |
1. eGFR <30 ml/min/1,73m2 (na podstawie wzoru CKD-EPI).
2. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
3. Występowanie jakiegokolwiek stanu uniemożliwiającego wykonanie próby wysiłkowej,
4. Udokumentowana LVEF <40% w wywiadzie.
5. Prawdopodobne alternatywne lub towarzyszące rozpoznania, które w opinii badacza mogłyby odpowiadać za występujące u pacjenta subiektywne i obiektywne objawy niewydolności serca (np. niedokrwistość, niedoczynność tarczycy).
6. Znane nosicielstwo allelu HLA-B*58:01. U pacjentów, u których podejrzewa się pochodzenie chińskie Han, koreańskie lub tajskie oraz u pacjentów należących do populacji, w których występowanie allelu HLA*B58:01 jest częste, należy wykonać badania genetyczne; w innych przypadkach decyzję dotyczącą przeprowadzenia badań genetycznych podejmie badacz.
7. Pacjenci z rozpoznaniem zespołu rozpadu guza lub zespołu Lescha-Nyhana.
8. Pacjenci z ciężką niepełnosprawnością fizyczną lub z upośledzeniem umysłowym oraz pacjenci, którzy w opinii badacza nie są zdolni do wykonywania aktywności wynikających z protokołu badania.
9. Występowanie dowolnego stanu, który w opinii badacza naraża pacjenta na nadmierne ryzyko lub który mógłby wpłynąć na pogorszenie jakości danych generowanych podczas badania.
10. Występująca obecnie ostra niewyrównana niewydolność serca lub hospitalizacja z powodu niewyrównanej niewydolności serca w okresie <4 tygodni przed włączeniem do badania.
11. Zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych), ablacja z powodu trzepotania/migotania przedsionków, naprawa/wszczepienie zastawki serca, implantacja urządzenia do resynchronizacji serca, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
12. Planowana rewaskularyzacja wieńcowa, ablacja z powodu trzepotania/migotania przedsionków oraz/lub naprawa/wszczepienie zastawki serca.
13. Migotanie przedsionków z utrzymującą się częstością rytmu serca >110 uderzeń na minutę w spoczynku. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline at Week 28 in peak VO2 |
Zmiana szczytowego zużycia tlenu (VO2) po 28 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At baseline and at week 28 |
Na początku i w 28 tygodniu |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline at Week 28 in peak VO2
2. Change from baseline at Week 28 in KCCQ-TSS |
1. Zmiana szczytowego VO2 po 28 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego
2. Zmiana wyniku KCCQ-TSS po 28 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1,2 - at baseline and at week 28 |
dla 1 i 2 -na początku i w 28 tygodniu |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Bulgaria |
Canada |
Germany |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Russian Federation |
Slovakia |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
last subject last visit |
"LVLS” (Last Visit Last Subject) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |