| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HPV-negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) HPV-negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HPV-negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) HPV-negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031112 |
| E.1.2 | Term | Oropharyngeal squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023856 |
| E.1.2 | Term | Laryngeal squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066471 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of pharynx |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the activity and safety of the study combination in HNSCC |
| Valutare l'attività e la sicurezza della combinazione in studio nel HNSCC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• to evaluate the disease-free survival (DFS) of the whole treatment
• to evaluate the predictive role of baseline genomic expression, immune infiltrate, PD-L1 evaluation (by CPS) and radiomic characteristics with regard to response to induction therapy and DFS.
• to evaluate the changes in gene expression and immune infiltrates in tumor samples and in salivary immune related biomarkers and to correlate them with pathological response after induction therapy. |
• valutare la sopravvivenza libera da malattia dell'intero trattamento
• valutare il ruolo predittivo dell'espressione genomica, dell'infiltrato immunitario, della valutazione di PD-L1 (mediante CPS) e delle caratteristiche radiomiche al basale in relazione alla risposta alla terapia di induzione e alla DFS (sopravvivenza libera da malattia)
• valutare i cambiamenti nell'espressione genica e negli infiltrati immunitari nei campioni di tumore e nei biomarcatori salivari immuno-relati e correlarli con la risposta patologica dopo la terapia di induzione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
3. Primary histologically proven p16 negative squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx amenable to surgery with curative intent. p16 status will be assessed as surrogate marker for HPV infection only for oropharyngeal cancers. p16 status will be assessed using the CINtec p16 Histology assay (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) with strong and diffuse nuclear and cytoplasmic staining in at least 70% of cells used as the cutpoint for positivity.
4. Clinical stage III-IV(M0) according to the VIII edition of AJCC staging system; recurrent/metastatic HNSCC, or previously treated HNSCC with local or systemic therapies, are not eligible for this study.
5. Performance status ECOG 0-1; 6. Availability of fresh tumor tissue via biopsy and provided for study purposes; 7. Willing to provide blood and saliva samples for study purposes;
8. Absence of a second malignancy (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, oesophageal, colon, endometrial, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) unless a complete remission was achieved at least 2 years prior to study entry AND no additional therapy is required during the study period;
9. Patient has adequate organ and marrow function (absolute neutrophil count = 1500, hemoglobin = 9.0 gram/deciliter (g/dL), platelet count = 100,000, total bilirubin =1.5 times institution's upper limit of normal, AST/SGOT and ALT/SPGT = 2.5 times institutional upper limit of normal, albumin = 2.0 g/dL, serum creatinine = 1.5 times institutional upper limit of normal or creatinine clearance = 60 milliliters per minute (mL/min) according to Cockroft-Gault formula, or local institutional standard method);
10. Patient must be able to swallow study drug;
11. Participant must agree to not donate blood during the study or for 90 days after the last dose of study treatment;
12. Female participant has a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to taking study treatment if of childbearing potential and agrees to use an adequate method of contraception from screening through 180 days after the last dose of study treatment, or is of nonchildbearing potential. Nonchildbearing potential is defined as follows (by other than medical reasons)
13. Participant must agree to not breastfeed during the study or for 90 days after the last dose of study treatment;
14. Male participant agrees to use an adequate method of contraception (Section 3.3 for a list of acceptable birth control methods) starting with the first dose of study treatment through 180 days after the last dose of study treatment. Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the patient; |
3. Carcinoma a cellule squamose primario p16-negativo provato istologicamente, della cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo. Lo stato di p16 sarà valutato come marker surrogato per l'infezione da HPV solo per i tumori orofaringei. Lo stato di p16 verrà valutato utilizzando il test istologico CINtec p16 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) con colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa in almeno il 70% delle cellule utilizzate come punto di riferimento per la positività.
4. Stadio clinico III-IV (M0) secondo l'VIII edizione del sistema di stadiazione AJCC; L'HNSCC ricorrente/metastatico o l'HNSCC precedentemente trattato con terapie locali o sistemiche non sono ammissibili per questo studio.
5. Performance status ECOG 0-1;
6. Disponibilità di tessuto tumorale fresco tramite biopsia e fornito a scopo di studio;
7. Disponibilità a fornire campioni di sangue e saliva a fini di studio;
8. Assenza di una seconda neoplasia (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma in situ della cervice, della vescica, dello stomaco, dell'esofago, del colon, della cervice uterina o del seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell’ingresso in studio e nessuna terapia aggiuntiva sia richiesta durante il periodo dello studio;
9. Il paziente ha un'adeguata funzione di organo e midollo (conta assoluta dei neutrofili = 1500, emoglobina = 9,0 grammi/decilitro (g/dL), conta piastrinica = 100.000, bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, AST / SGOT e ALT / SPGT = 2,5 volte il limite superiore istituzionale dell’intervallo di normalità, albumina = 2,0 g / dL, creatinina sierica = 1,5 volte il limite superiore istituzionale dell’intervallo di normalità, la clearance della creatinina = 60 millilitri al minuto (mL / min) secondo la formula di Cockroft-Gault o secondo metodo standard istituzionale locale);
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire il farmaco in studio;
11. Il paziente deve accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
12. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore dalla prima dose del trattamento in studio se in età fertile e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, oppure deve essere in età non fertile
13. La paziente deve accettare di non allattare al seno durante lo studio o fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
14. Il partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere la Sezione 3.3 del protocollo per un elenco di metodi accettabili di contraccezione) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita dal paziente; |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has recurrent/metastatic disease;
2. Patient with locally advanced disease not amenable of surgery with curative intent;
3. Patient has received prior local or systemic treatment for HNSCC;
4. Patient with p16/HPV positive HNSCC;
5. Patient with sinonasal, nasal cavity or nasopharyngeal cancer;
6. Patient with SCC on neck disease with unknown primary tumor site;
9. Participant must not have received investigational therapy = 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is shorter, prior initiating protocol therapy;
10. Participant has had radiation therapy encompassing >20% of the bone marrow within 2 weeks; or any radiation therapy within 1 week prior to Day 1 of protocol therapy;
12. Participant must not have received a transfusion (platelets or red blood cells) = 4 weeks prior to initiating protocol therapy;
13. Participant must not have received colony stimulating factors (eg, granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte macrophage colony stimulating factor, or recombinant erythropoietin) within 4 weeks prior initiating protocol therapy;
14. Participant has had any known Grade 3 or 4 anemia, neutropenia or thrombocytopenia due to prior chemotherapy that persisted > 4 weeks and was related to the most recent treatment;
15. Participant must not have any known history of myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML);
17. Participant must not have known, symptomatic brain or leptomeningeal metastases;
18. Patient experienced = Grade 3 immune-related adverse event with prior immunotherapy, with the exception of non-clinically significant lab abnormalities;
19. Participant has a diagnosis of immunodeficiency or has received systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to initiating protocol therapy;
21. Subjects with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, oesophageal, colon, endometrial, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) unless a complete remission was achieved at least 2 years prior to study entry AND no additional therapy is required during the study period;
22. Subjects with an active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll;
23. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of enrollment. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease;
24. Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity;
26. Known active Hepatitis B infection (defined as presence of HBsAg and/or HBV DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of Hep C RNA) and/or known Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patients with HIV who have a normal CD4 count (= 200) and an undetectable viral load are not excluded;
27. Pregnant or breast-feeding patients. |
1. Il paziente ha una malattia ricorrente / metastatica;
2. Il paziente presenta malattia localmente avanzata non suscettibile di chirurgia con intento curativo;
3. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento locale o sistemico per HNSCC;
4. Paziente con HNSCC positivo per p16 / HPV;
5. Paziente con carcinoma sinonasale, nasale o rinofaringeo;
6. Paziente con SCC ai linfonodi del collo con sito tumorale primario sconosciuto;
9. Il paziente non deve aver ricevuto una terapia sperimentale = 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente investigativo, a seconda di quale sia la più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo;
10. Il paziente ha avuto una radioterapia che comprendeva > 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del Giorno 1 della terapia del protocollo;
12. Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) = 4 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo;
13. Il paziente non deve aver ricevuto fattori stimolanti i precursori ematici (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane che precedono l’inizio della terapia del protocollo;
14. Il paziente ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia note di grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che siano durate > 4 settimane e correlate al trattamento più recente;
15. I pazienti non devono avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA);
17. Il paziente non deve avere metastasi cerebrali o leptomeningee note, sintomatiche;
18. Paziente con esperienza di evento avverso di grado 3 immuno-correlato con immunoterapia precedente, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative;
19. Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o ha ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima di iniziare la terapia di protocollo;
21. Soggetti con precedenti tumori maligni (tranne i tumori cutanei non melanoma e i seguenti tumori in situ: vescica, dello stomaco, esofageo, colon, endometriale, cervicale / displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio;
22. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un trigger esterno, possono essere arruolati;
23. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone giornaliero equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e trattamenti sostitutivi con steroidi nell'insufficienza surrenalica con > 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva;
24. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
26. Infezione da epatite B attiva nota (definita come presenza di HBsAg e / o DNA di HBV), infezione da epatite C attiva (definita come presenza di RNA da Hep C) e / o virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV). I pazienti con HIV che hanno un normale conteggio di CD4 (= 200) e una carica virale non rilevabile non sono esclusi;
27. Pazienti in gravidanza o in allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Co-Primary Endpoint
• Efficacy:
a) rate of Major Pathological Response (MPR, i.e. less than 10% viable tumor cells identified on routine hematoxylin and eosin staining in pathological surgical specimen) in patients with locally advanced HNSCC treated with Niraparib + Dostarlimab (TSR-042) in the WoO setting.
b) the 2-year DFS of the patients enrolled in the trial, defined as the time from treatment assignment to cancer recurrence, second cancer or death from any cause.
• Safety:
Safety stopping rule: the first 6 patients will be evaluated for surgical toxicities graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 and documented over the 4 weeks period following surgery in order to determine if preoperative study protocol is safe. Once the safety is established total planned enrolment will be completed.
Surgical safety in the whole population will be evaluated up to 4 weeks after surgery considering the following:
a) postoperative bleeding requiring surgical revision
b) delayed wound healing or wound dehiscence
c) wound infection
d) fistula
e) need for secondary surgical interventions (not considered part of institutional standard of care)
f) skin loss/flap necrosis including partial or total flap as applicable.
Then, the safety of the entire treatment in terms of rate of grade >3 adverse events, or hospitalization, or extension of the hospitalization due to complications will be assessed. |
Endpoint Co-primario
• Efficacia:
a) Tasso di Risposta Patologica Maggiore (MPR, cioè meno del 10% di cellule tumorali vitali identificate attraverso colorazione con ematossilina e di eosina di routine in campioni chirurgici patologici) in pazienti con HNSCC localmente avanzato trattati con Niraparib + Dostarlimab (TSR-042) nel setting WoO.
b) 2 anni di DFS per i pazienti arruolati nello studio, definito come il tempo dall’assegnazione del trattamento all’insorgenza della malattia.
• Sicurezza:
Regola di interruzione di sicurezza (Safety Stopping Rule): i primi 6 pazienti saranno valutati per le tossicità chirurgiche classificate in base ai criteri terminologici comuni per eventi avversi (CTCAE) v5.0 e documentate nel periodo delle 4 settimane successive all'intervento chirurgico, al fine di determinare se il protocollo di studio preoperatorio è sicuro. Una volta stabilita la sicurezza, l'arruolamento complessivo pianificato verrà completato.
La sicurezza chirurgica in tutta la popolazione sarà valutata fino a 4 settimane dopo l'intervento chirurgico considerando quanto segue:
a) sanguinamento postoperatorio che richiede revisione chirurgica,
b) ritardata guarigione o deiscenza della ferita,
c) infezione della ferita,
d) fistola,
e) necessità di interventi chirurgici secondari (non considerati parte dello standard istituzionale di cura),
f) perdita di tessuto cutaneo / necrosi di lembi, inclusi lembi parziali o totali come applicabile.
In seguito, verrà valutata la sicurezza dell'intero trattamento in termini di tasso di eventi avversi di grado >3, o di ricoveri in ospedale o estensioni di ospedalizzazioni dovute a complicanze. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Activity:
a) at surgery (day 0)
b) 2 years
Safety: on the first six patients continuously up to 4 weeks after surgery and throughout the study |
Attività:
a) alla chirurgia (day 0)
b) 2 anni
Sicurezza: sui primi sei pazienti in modo continuativo fino a 4 settimane dall'intervento chirurgico e durante tutto lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• radiological response after 6 weeks of treatment evaluated at MRI prior to surgery by:
a) RECIST v1.1 using conventional MRI imaging
b) Diffusion Weighted Imaging Magnetic Resonance Imaging (DWI MRI)
• Safety of the whole treatment and safety of each phase (induction and maintenance) as evaluated in a separate way
• correlation between radiological and pathological response;
• evaluation of predictive role of baseline genomic expression, salivary markers and radiomic characteristics on response to induction therapy;
• change in gene expression in tumor samples after induction therapy |
• risposta radiologica dopo 6 settimane di trattamento valutata alla risonanza magnetica prima dell'intervento chirurgico da:
a) RECIST v1.1 usando la risonanza magnetica convenzionale
b) Risonanza magnetica per immagini pesate in diffusione (DWI MRI)
• sicurezza dell’intero trattamento e di ogni fase dello studio (induzione e mantenimento) valutati separatamente
• correlazione tra risposta radiologica e patologica;
• valutazione del ruolo predittivo dell'espressione genomica, marcatori salivari e caratteristiche radiomiche al basale rispetto alla risposta alla terapia di induzione;
• cambiamento dell'espressione genica nei campioni di tumore dopo la terapia di induzione; |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• radiological response after 6 weeks of treatment evaluated at MRI prior to surgery
• continuously throughout the study
• correlation between radiological and pathological response - at each FU visit
• evaluation of predictive role of baseline genomic expression, salivary markers and radiomic characteristics on response to induction therapy - at baseline
• change in gene expression in tumor samples after induction therapy - at surgery, before and after manetinance treatment |
• risposta radiologica dopo 6 settimane di trattamento valutata alla risonanza magnetica prima dell'intervento chirurgico
• continuamente per tutta la durata dello studio
• correlazione tra risposta radiologica e patologica - ad ogni visita di FU
• valutazione del ruolo predittivo dell'espressione genomica, marcatori salivari e caratteristiche radiomiche al basale rispetto alla risposta alla terapia di induzione - al baseline
• cambiamento dell'espressione genica nei campioni di tumore dopo la terapia di induzione - alla chirugia, prima e dopo il trattamento di mantenimento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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