| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed-Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma |
| Pazienti con Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B ricaduto o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed-Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma |
| Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B ricaduto o refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1- To explore the improvement of PFS by adding copanlisib to rituximab-bendamustine combination (copa-RB) in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma |
| 1 - Valutare se l’aggiunta di copanlisib (copa) alla combinazione rituximab-bendamustina (RB) può migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1 - To evaluate the copa-RB schedule by assessing:
- its efficacy in terms of overall survival (OS);
- its activity in terms of overall response rate (ORR);
- its activity in terms of complete response rate (CRR);
- its efficacy in terms of duration of response (DOR);
- its activity in terms of conversion rate from SD/PR to PR/CR with copanlisib maintenance.
2 - To evaluate the safety of the copa-RB combination.
3 - To evaluate health-related quality of life (HRQoL) as measured by the EuroQol 5-Dimension Scale (EQ-5D-5L) and the Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Lymphoma (FACT–Lym) standardized questionnaire on health status. |
1 - Valutare l’associazione copa-RB misurando:
- la sua efficacia in termini di sopravvivenza globale (OS);
- la sua attività in termini di tasso di risposte globali (ORR)
- la sua attività in termini di risposte complete (CRR);
- la sua efficacia in termini di durata della risposta (DOR);
- l’attività in termini di tasso di conversione della risposta da SD/PR a PR/CR con il mantenimento con copanlisib.
2 - Valutare la sicurezza della combinazione copa-RB.
3 - Valutare la qualità di vita relativa alla salute (HRQoL) tramite l’utilizzo dei questionari standardizzati per la misura dello stato di salute EQ-5D-5L e FACT-Lym |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Biological study (opzional for patient) included in the main study versione n 1_December 10, 2019
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio biologico (opzionale per il paziente) incluso nel protocollo principale versione n 1_10 dicembre 2019
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of DLBCL (de-novo DLBCL or DLBCL transformed by indolent lymphoma; high grade double hit lymphoma can be included); new biopsy at relapse time is recommended, but not mandatory.
2. Patients must have relapsed (recurrence after complete response or presented progression after partial response) or refractory after at least = 1 (but < 4) prior lines of therapy, including rituximab-based immunochemotherapy.
A previous regimen is defined as one of the following: at least 2 months of single-agent therapy; at least 2 consecutive cycles of polychemotherapy; autologous transplant; radioimmunotherapy.
3. Patients must not be eligible to high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell transplantation (ASCT) or relapsed after that.
4. Patients must not be eligible to CAR T-cell therapy or relapsed after that.
5. Patients must have at least one bi-dimensionally measurable lesion (that has not been previously irradiated) according to the 2014 Lugano criteria.
6. Male or female patient = 18 years of age.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status = 2 if not related to lymphoma disease.
8. Ann Arbor stage II-IV disease.
9. Life expectancy of at least 3 months.
10. Women of childbearing potential (WOCBP) and men must agree to use effective contraception when sexually active. This applies for the time period between signing of the informed consent form and 6 months after last administration of bendamustine or copanlisib or 12 months after last rituximab dose.
11. Adequate liver, renal and bone marrow function, assessed by baseline laboratory values as assessed within 7 days before starting study treatment; as indicated by the protocol
12. Left ventricular ejection fraction = 45%.
13. Ability to understand and willingness to sign written informed consent. Signed informed consent must be obtained before any study specific procedure. |
1. 12 mesi per lo screening dei pazienti e per completare l’arruolamento dei pazienti con DLBCL (de-novo DLBCL o DLBCL trasformati a partire da linfomi indolenti; i linfomi ad alto grado di tipo double-hit possono essere inclusi); la biopsia alla recidiva è raccomandata ma non obbligatoria.
2. pazienti ricaduti (ripresa di malattia dopo risposta completa o progressione dopo risposta parziale) o refrattari dopo almeno = 1 (ma <4) precedenti linee di terapia, inclusi trattamenti di immunochemioterapia a base di rituximab.
3. Pazienti non eleggibili a terapia ad alte dosi (HDC) e successivo trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) o ricaduti dopo HDC-ASCT.
4. Pazienti non eleggibili a terapia con CAR T-cell o ricaduti dopo questa terapia.
5. Pazienti con almeno una lesione misurabile su due dimensioni (he non sia stata precedentemente irradiata) secondo i criteri di Lugano 2014.
6. Pazienti maschi o femmine di età = 18 anni
7. ECOG performance status = 2, a meno che non dovuto al linfoma.
8. Malattia in stadio II-IV secondo Ann Arbor.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Le donne potenzialmente fertili e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, se sessualmente attivi, a partire dal momento della firma della consenso informato e fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di bendamustina o copanlisib o fino a 12 mesi dopo l’ultima dose di rituximab.
11. Funzionalità epatica, renale, midollare adeguate, valutate utilizzando esami di laboratorio eseguiti non oltre 7 giorni prima dell’inizio della terapia da protocollo e testimoniate dai valori indicati in protocollo
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra = 45%.
13. Capacità di capire lo studio e volontà di firmare un consenso informato scritto alla partecipazione. La firma del consenso informato deve essere ottenuta prima di qualsiasi procedura studio-specifica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary mediastinal B-cell Lymphoma (PMBCL)
2. High grade B-lymphoma NOS (other morphology)
3. Known lymphomatous involvement of the central nervous system
4. Congestive heart failure > New York Heart Association (NYHA) class 2
5. Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
6. Myocardial infarction less than 6 months before start of test drug
7. Uncontrolled arterial hypertension despite optimal medical management
8. HbA1c> 8.5%
9. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months before the start of study medication
10. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture
11. Active, clinically serious infections > CTCAE Grade 2
12. History of, or current autoimmune disease
13. Known history of Human immunodeficiency virus (HIV) infection. All patients must be screened for HIV up to 28 days prior to study drug start using a blood test for HIV according to local regulations.
14. Hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV). All patients must be screened for HBV and HCV up to 28 days prior to study drug start using the routine hepatitis virus laboratorial panel. Patients positive for HBsAg or HBcAb will be eligible if they are negative for HBV-DNA, these patients should receive prophylactic antiviral therapy. Patients positive for anti-HCV antibody will be eligible if they are negative for HCV-RNA
15. CMV PCR positive at baseline
16. Previous or concurrent history of malignancies other than DLBCL within 5 years prior to study treatment except for curatively treated:
• Cervical carcinoma in situ
• Non-melanoma skin cancer
• Superficial bladder cancer (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria])
• Localized prostate cancer
17. Patients with seizure disorder requiring medication
18. Patients with evidence or history of bleeding diathesis. Any hemorrhage or bleeding event = CTCAE Grade 3 within 4 weeks prior to the start of study medication
19. Proteinuria of = CTCAE Grade 3 as assessed by a 24h protein quantification or estimated by urine protein: creatinine ratio > 3.5 on a random urine sample
20. History or concurrent condition of interstitial lung disease of any severity and/or severely impaired lung function (as judged by the investigator)
21. Concurrent diagnosis of pheochromocytoma
22. Pregnant or breast-feeding patients. Women of childbearing potential must have a serum pregnancy test performed a maximum of 7 days before start of treatment, and a negative result must be documented before start of treatment.
23. Unresolved toxicity higher than CTCAE Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure, excluding alopecia
24. Known hypersensitivity to any of the test drugs, test drug classes, or excipients in the formulation
25. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results
26. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of patients and their compliance in the study e.g., uncontrolled diabetes, uncontrolled dyslipidemia, etc.) |
1. Diagnosi di linfoma primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL).
2. Diagnosi di linfoma a cellule B ad alto grado non ulteriormente specificati (con morfologia diversa).
3. Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale da parte del linfoma.
4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe > 2 secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association Functional Classification).
5. Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o di nuova diagnosi (entro gli ultimi 3 mesi).
6. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l’inizio della terapia.
7. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante trattamento medico ottimale.
8. HbA1c> 8,5%.
9. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali eventi cerebrovascolari (incluso l’attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l’inizio della terapia.
10. Ferite non cicatrizzate, ulcerazioni, fratture ossee.
11. Infezioni attive clinicamente gravi di grado > 2 secondo CTCAE.
12. Precedente o concomitante malattia autoimmune.
13. Infezione pregressa nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono eseguire un test sierologico per HIV secondo regola locale nei 28 giorni precedenti l’inizio della terapia.
14. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti valutati per HBV e HCV nei 28 giorni precedenti l’inizio della terapia utilizzando il pannello di test standard per i virus dell’epatite. I pazienti HBsAg+ o HBcAb+ sono eleggibili solo se negative per HBV-DNA: tali pazienti dovranno ricevere un’appropriata terapia profilattica. Pazienti positivi per anticorpi anti-HCV sono eleggibili se negativi per HCV-DNA.
15. CMV valutato in PCR positivo al baseline.
16. Neoplasie concomitanti o pregresse diverse dal DLBCL diagnosticate nei 5 anni precedenti all’entrata in studio, fatta eccezione per le seguenti, se in remissione completa:
• carcinoma in situ della cervice uterina
• tumori della cute non melanoma
• tumori superficiali della vescica (Ta [tumori non invasivi], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
• tumori localizzati della prostata
17. Pazienti con epilessia in trattamento.
18. Pazienti con evidente o con anamnesi pregressa di diatesi emorragica. Pazienti con qualsiasi tipo di emorragia o sanguinamento di grado CTCAE = 3 nelle 4 settimane prima dell’inizio della terapia da protocollo.
19. Proteinuria di grado CTCAE = 3 valutata da una quantificazione delle proteine nelle 24 ore o stimata attraverso il rapporto proteine/creatinina in un campione di urine raccolto a caso e > 3,5.
20. Pregressa o concomitante condizione di malattia interstiziale polmonare di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare compromessa (a giudizio dello sperimentatore).
21. Diagnosi concomitante di feocromocitoma.
22. Pazienti in stato di gravidanza o in allattamento al seno. Le donne potenzialmente fertili devono eseguire un test di gravidanza sul siero nei 7 giorni prima dell’inizio del trattamento e il risultato negativo deve essere documentato di nuovo prima dell’inizio del trattamento.
23. Tossicità non risolta di grado CTCAE > 1 attribuibile a qualsiasi precedente terapia/procedura (esclusa l’alopecia).
24. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nel protocollo o alla classe dei farmaci della terapia in studio o a un eccipiente della formulazione dei farmaci.
25. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la corretta partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione di risultati dello studio.
26. Qualsiasi malattia o condizione medica non controllata o che possa mettere a rischio la sicurezza dei pazienti o la loro osservanza di quanto previsto dallo studio, ad es. diabete non controllato, dislipidemia non controllata, ecc. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time between the date of enrolment and the date of disease progression, relapse or death from any cause. |
| Tempo tra la data di arruolamento e la data di progressione della malattia, recidiva o morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival (OS); Overall Response Rate (ORR); Duration of response (DOR); Complete Response Rate (CRR); Conversion rate from SD/PR to PR/CR with maintenance; Evaluation of adverse events according to the current version of the CTCAE criteria |
| Sopravvivenza globale (OS);; Tasso di risposte globali (ORR); Durata della risposta (DOR); Tasso di risposte complete (CRR); Tasso di conversione da SD/PR a PR/CR tramite il mantenimento; Valutazione degli eventi avversi sulla base della versione corrente dei criteri CTCAE. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time between the date of enrolment and the date of death from any cause. Patients who have not died at the time of the final analysis will be censored at the date of the last contact.; End of treament (EOT), 30 months; Time from the date when criteria for response are met (CR or PR) until the date of progression or relapse. Patients without relapse or progression or death from other causes will be censored at their last assessment date.; End of induction (EOI), 18 months; End of treatment (after maintenance), 30 months; Throughout the duration of the study |
| Tempo tra la data di arruolamento e la data del decesso per qualsiasi causa. I pazienti che non sono morti al momento dell'analisi finale saranno censurati alla data dell'ultimo contatto.; Fine del trattamento (EOT), 30 mesi; Tempo tra la data in cui i criteri di risposta sono soddisfatti (CR o PR) e la data di progressione o recidiva. I pazienti senza recidiva o progressione saranno censurati all'ultima data di valutazione.; Fine della fase di induzione (EOI), 18 mesi; Fine del trattamento (dopo mantenimento), 30 mesi; Durante tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio di fase II, braccio singolo, in aperto |
| Phase II, single arm, open label clinical trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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