| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Obstructive Sleep Apnea |
| apnee ostruttive del sonno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Obstructive Sleep Apnea |
| apnee ostruttive del sonno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10040978 |
| E.1.2 | Term | Sleep apnoeas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of reboxetine/oxybutynin at fixed dose vs placebo |
| Determinare l’efficacia di una dose fissa di reboxetine/ossibutinina vs placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the efficacy of reboxetine/oxybutynin at fixed dose vs placebo |
| Determinare l’efficacia di una dose fissa di reboxetine/ossibutinina vs placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be able to understand the nature of the study, must have the opportunity to have any questions answered and must be able to give free informed consent
2. Male or female participants between 18 to 70 years of age
3. AHI = 15 on screening/baseline PSG
4. Participants are eligible for screening/baseline PSG if any of the following:
• Documented prior PSG within 1 year demonstrating AHI of 15 or higher
• Documented Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) intolerance or poor compliance (compliance is defined as use of CPAP 4 hours per night for 70% of nights; per participant self-report); or CPAP-naïve.
• Participants who had been using CPAP at least 4 hours nightly for at least 70% of the nights are eligible for further screening and baseline PSG for this study only if CPAP will not have been used for 2 weeks prior to the screening/baseline PSG for this study.
5. Epworth Sleepiness Scale (ESS) score = 4 for participants not using CPAP
6. Previous surgical treatment for OSA is allowed if = 1 year prior to enrollment.
7. BMI between 18.5 and 40.0 kg/m2, inclusive |
1. Il partecipante deve essere in grado di comprendere la natura dello studio e deve avere l’opportunità di avere risposte alle domande che pone
2. Maschi o femmine con età compresa tra 18 e 70 anni
3. AHI = 15 alla PSG basale
4. I partecipanti sono idonei per effettuare la PSG basale se presentano almeno una delle seguenti condizioni:
• Una PSG di al massimo un anno anteriore alla data di valutazione, che dimostri la presenza di un AHI di 15 o maggiore
• Una documentata intolleranza o una ridotta aderenza all’utilizzo del dispositivo a pressione positiva continua (CPAP) (l’aderenza è definita come l’utilizzo di CPAP di 4 ore per notte per il 70% delle notti, riportato dal paziente) o partecipanti che non abbiano mai usato la CPAP
• I partecipanti che stavano utilizzando la CPAP per almeno 4 ore per almeno il 70% delle notti risulteranno idonei per proseguire con la visita di screening e la PSG basale solo se avranno sospeso la CPAP nelle ultime 2 settimane precedenti alla PSG basale
5. Scala di sonnolenza di Epworth (ESS) = 4 per i partecipanti che non stanno utilizzando la CPAP
6. Precedenti interventi chirurgici per l’OSA sono permessi solo se precedono di almeno 1 anno la data di arruolamento
7. BMI compreso tra 18.5 e 40.0 kg/m2, inclusi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of narcolepsy.
2. Clinically significant craniofacial malformation.
3. Clinically significant cardiac disease or hypertension requiring more than 3 medications for control.
4. Clinically significant neurological disorder, including epilepsy/convulsions
5. History of schizophrenia, schizoaffective disorder or bipolar disorder according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) or International Classification of Disease tenth edition criteria.
6. History of attempted suicide or suicidal ideation within 1 year prior to screening, or current suicidal ideation.
7. Positive history for abuse of drugs or substance use disorder as defined in DSM-V within 12 months prior to Screening Visit.
8. A significant illness or infection requiring medical treatment in the past 30 days.
9. Clinically significant cognitive dysfunction.
10. Untreated narrow angle glaucoma.
11. Women who are pregnant or nursing.
12. History of using oral or nasal devices for the treatment of OSA may enroll as long as the devices are not used during participation in the study.
13. History of using devices to affect participant sleeping position for the treatment of OSA, e.g. to discourage supine sleeping position, may enroll as long as the devices are not used during participation in the study.
14. History of oxygen therapy.
15. Use of medications from the list of disallowed concomitant medications.
16. Treatment with strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors, or monoamine oxidase inhibitors (MAOI) or linezolid within 14 days of the start of treatment, or concomitant with treatment.
17. Use of another investigational agent within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to dosing.
18. Central apnea index > 5/hour on baseline PSG
19. Any condition that in the investigator’s opinion would present an unreasonable risk to the participant, or which would interfere with their participation in the study or confound study interpretation.
20. Participant considered by the investigator, for any reason, an unsuitable candidate to receive Reb/Oxy treatment or unable or unlikely to understand or comply with the dosing schedule or study evaluations. |
1. Anamnesi positiva per narcolessia
2. Malformazioni cranio-facciali clinicamente rilevanti
3. Patologie cardiache clinicamente rilevanti o ipertensione che necessiti di più di 3 farmaci per il suo controllo
4. Patologie neurologiche clinicamente rilevanti, comprendenti epilessia
5. Anamnesi positiva per schizofrenia, disturbi schizo-affettivo o disturbo bipolare come definite dal Manuale Diagnostico dei Disordini Mentali-V (DSM V) o dalla 10° edizione dei Criteri di Classificazione Internazionale delle Malattie
6. Tentato suicidio o ideazione suicidaria nell’anno precedente alla visita di screening o presenza di ideazione suicidaria al momento della visita
7. Disturbo da abuso di droghe o sostanze, come definite nel DSM-V nei 12 mesi precedenti la visita di screening
8. Patologia o infezione significativa che abbia richiesto trattamento medico negli ultimi 30 giorni
9. Disfunzione cognitiva clinicamente rilevante
10. Glaucoma ad angolo chiuso non in trattamento
11. Donne in gravidanza o durante allattamento
12. Partecipanti che utilizzino dispositivi orali o nasali per il trattamento delle OSA possono essere arruolati solo se il dispositivo non verrà utilizzato durante la partecipazione allo studio
13. Partecipanti che utilizzino dispositivi per la dissuasione della posizione supina per il trattamento delle OSA possono essere arruolati solo se il dispositivo non verrà utilizzato durante la partecipazione allo studio
14. Utilizzo di ossigeno-terapia
15. Utilizzo dei farmaci elencati nella lista dei farmaci non consentiti in concomitanza con il farmaco in studio
16. Trattamento con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI) o linezolid entro i 14 giorni precedenti all’inizio del trattamento in studio o concomitante con il trattamento
17. Utilizzo di un’altra sostanza in sperimentazione entro 30 giorni o 5 emivite prima dell’assunzione del farmaco in studio
18. Indice di apnee centrali > 5/ore alla PSG basale
19. Se l’investigatore ritiene che ci possano essere rischi, per qualsiasi causa, che possano interferire con la partecipazione allo studio o alterare l’interpretazione dello studio
20. Se l’investigatore ritiene, per qualsiasi ragione, che il partecipante non sia eleggibile per l’assunzione di reboxetina\ossibutinina o che possa essere incapace o non aderente con l’assunzione del farmaco come previsto o per le valutazioni in studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage change in Apnea Hypopnea Index (AHI) from baseline between groups |
| Percentuale di modifica dell’indice di Apnee/Ipopnee (AHI) tra i gruppi rispetto al basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of participants with =50% AHI decrease
• Proportion of participants with AHI<15/hour, PSG nights
• Change in Epworth Sleepiness Scale (ESS)
• Change in Karolinska Sleepiness Scale (KSS)
• Change in Patient Global Impression of OSA Severity (PGI-S)
• Change in Psychomotor Vigilance Test (PVT)
• Change in Oxygen Desaturation Index 3% (ODI)
• Change in total time with Oxygen Saturation (SaO2) <90%
• Change in mean SaO2
• Change in minimum SaO2
• Change in arousal index, PSG
• Change in periodic limb movement, PSG
• Oxygen Desaturation Index 4%, descriptive summary of nightly change with at-home pulse oximetry; • Change in systolic and diastolic pressure, assessed with 24 hours monitoring (ABPM)
• Change in baroreceptor sensibility, assessed with beat-to-beat device
• Change in heart rate variability, assessed by electrocardiogram (EKG) during PSG
• Correlation of phenotype traits (Vpassive, Vactive, arousal threshold and loop gain) from PSG with AHI response or subjective outcomes |
• Proporzione di partecipanti con una riduzione =50% AHI
• Proporzione di partecipanti con AHI<15/hour, notti polisonnografia (PSG)
• Cambiamento nella Scala di Sonnolenza di Epworth (ESS)
• Cambiamento nella Scala di Sonnolenza Karolinska (KSS)
• Cambiamento nell’Impressione Globale del Paziente di Gravità dell’OSA (PGI-S)
• Cambiamento nel Test di Vigilanza Psicomotoria (PVT)
• Cambiamento nell’ Indice di Desaturazione di Ossigeno 3% (ODI)
• Cambiamento nel tempo totale di Saturazione di Ossigeno (SaO2) <90%
• Cambiamento nella SaO2 media
• Cambiamento nella SaO2 minima
• Cambiamento nell’indice di risvegli corticali, PSG
• Cambiamento nei movimenti periodici delle gambe, PSG
• Cambiamento riassuntivo notturno nell’ODI 4%, valutato mediante un ossimetro a domicilio; • Cambiamento nella pressione arteriosa sistolica e diastolica, valutato con monitoraggio delle 24 ore (ABPM)
• Cambiamento nella sensibilità barocettiva, valutata con monitoraggio battito a battito
• Cambiamento nella variabilità della frequenza cardiaca, valutata mediante un elettrocardiogramma (ECG) durante PSG
• Correlazione dei tratti fenotipici dell’OSA (V passiva, V attiva, soglia di risvegli corticali e “loop gain”) dalla PSG con AHI o con risposte soggettive |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 22 days; 22 days |
| 22 giorni; 22 giorni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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