E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) |
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
PNH is a rare acquired disorder characterized by destruction of red blood cells, blood clots, and impaired renal function |
L’EPN è un raro disturbo acquisito che comporta la distruzione dei globuli rossi, la formazione di coaguli di sangue e compromette la funzionalità del midollo osseo. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of crovalimab compared to eculizumab |
Valutare l’efficacia di crovalimab rispetto a eculizumab |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of crovalimab compared with eculizumab • To evaluate the overall safety and tolerability of crovalimab compared to eculizumab • To evaluate the pharmacokinetics of crovalimab and eculizumab • To evaluate the immune response to crovalimab • To identify and/or evaluate biomarkers that can potentially provide evidence of crovalimab and eculizumab activity |
• Valutare l’efficacia di crovalimab rispetto a eculizumab • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di crovalimab rispetto a eculizumab • Caratterizzare il profilo farmacocinetico di crovalimab e eculizumab • Valutare la risposta immunitaria a crovalimab • Identificare e/o valutare i biomarcatori che possono potenzialmente fornire evidenza dell’attività di crovalimab e eculizumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 12 years - Body weight >= 40 kg - Documented diagnosis of PNH, confirmed by high sensitivity flow cytometry evaluation of WBCs - LDH level >=2 x ULN at screening (as per local assessment) - Vaccination against Neisseria meningitidis < 3 years prior to initiation of study treatment, in accordance with most current local guidelines or standard-of-care as applicable in patients with complement deficiency - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception
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- Età >= 12 anni - Peso corporeo >=40 kg - Diagnosi documentata di EPN, confermata dalla valutazione citometrica a flusso ad alta sensibilità dei globuli bianchi (WBC) - Lattato deidrogenasi (LDH) >=2 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening (come per valutazione locale) - Vaccinazione contro Neisseria meningitidis eseguita <3 anni prima dell’inizio del trattamento dello studio, in conformità con le più recenti linee guida locali o standard di cura, a seconda dei casi, nei pazienti con deficit del complemento - Per le donne in età fertile: accordo a praticare l’astinenza o all’utilizzo di un metodo contraccettivo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current or previous treatment with a complement inhibitor - Platelet count < 30000/mm3 at screening - ANC < 500/microlitre at screening - History of allogeneic bone marrow transplantation - History of Neisseria meningitidis infection within 6 months prior to screening and up to first study drug administration - Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 6 months after the final dose of study treatment - Concurrent disease, treatment, procedure, or surgery or abnormality in clinical laboratory tests that could interfere with the conduct of the study, may pose any additional risk for the patient, or would, in the opinion of the Investigator, preclude the patient’s safe participation in and completion of the study - Splenectomy <= 6 months prior to screening - Positive for hepatitis B surface antigen at screening - Positive for hepatitis C virus antibody at screening (confirmed by detectable viral RNA) - History of or ongoing cryoglobulinemia at screening
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- Trattamento attuale o precedente con un inibitore del complemento - Conta piastrinica <30.000/mm3 allo screening - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <500/microlitro allo screening - Anamnesi di trapianto allogenico di midollo osseo - Infezione da Neisseria meningitidis nei 6 mesi precedenti lo screening e fino alla prima somministrazione del farmaco dello studio - Donne in stato di gravidanza o allattamento, o che intendono avviare una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dopo la dose finale del trattamento dello studio - Concomitanza di malattia, trattamento, procedura, intervento chirurgico o anomalia nelle analisi cliniche di laboratorio che potrebbe interferire con la conduzione dello studio, potrebbe comportare un rischio aggiuntivo per il paziente o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe precludere la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio - Splenectomia eseguita =6 mesi prima dello screening - Positività all’antigene di superficie del virus dell’epatite B allo screening - Positività agli anticorpi anti-virus dell’epatite C allo screening confermata dall’RNA di HCV rilevabile - Anamnesi o presenza di crioglobulinemia allo screening |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of patients who achieve transfusion avoidance 2. Proportion of patients with hemolysis control, measured by LDH <=1.5×ULN
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1. Percentuale di pazienti che raggiungono l’assenza di necessità di trasfusioni 2. Percentuale di pazienti con controllo dell’emolisi, misurato da valori di lattato deidrogenasi (LDH) <=1,5 x il limite superiore della norma (ULN) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From Baseline to Week 25 2. From Week 5 to Week 25 |
1. Dal basale alla Settimana 25 2. Dalla Settimana 5 alla Settimana 25 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with breakthrough hemolysis 2. Proportion of patients with stabilization of hemoglobin 3. Mean change in fatigue, as assessed by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue 4. Incidence and severity of adverse events 5. Change from baseline in targeted vital signs 6. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results 7. Incidence and severity of injection-site reactions, infusion-related reactions, hypersensitivity, and infections 8. Incidence of adverse events leading to study drug discontinuation 9. Incidence and severity of clinical manifestations of drug-target-drug complex formation in patients who switched to crovalimab treatment from eculizumab treatment 10. Serum concentration of crovalimab and eculizumab 11. Prevalence and incidence of anti-drug antibodies (ADAs) to crovalimab 12. Change over time in pharmacodynamic biomarkers 13. Change over time in free C5 concentration in crovalimab-treated patients 14. Observed value and absolute change in parameters reflecting hemolysis
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1. Percentuale di pazienti con emolisi episodica 2. Percentuale di pazienti con stabilizzazione dell’emoglobina 3. Variazione media nello stato di affaticamento, valutata mediante la scala funzionale di valutazione della terapia per malattia cronica (FACIT)-Affaticamento 4. Incidenza e gravità degli eventi avversi 5. Variazione rispetto al basale nei segni vitali mirati 6. Variazione rispetto al basale nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio mirate 7. Incidenza e gravità delle reazioni nel sito di iniezione, reazioni correlate all’infusione, ipersensibilità e infezioni 8. Incidenza degli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del farmaco dello studio 9. Incidenza e gravità delle manifestazioni cliniche correlate alla formazione di complessi farmaco-bersaglio del farmaco in pazienti che sono passati dal trattamento con eculizumab al trattamento con crovalimab 10. Concentrazione sierica di crovalimab e eculizumab 11. Prevalenza e incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) diretti contro crovalimab 12. Variazione nel tempo nei biomarcatori farmacodinamici 13. Variazione nel tempo della concentrazione di C5 libero in pazienti trattati con crovalimab 14. Valore osservato e variazione assoluta nei parametri indicativi di emolisi |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3. From baseline to Week 25 4-8. Up to 2.5 years 9. Week 25 through Week 34 (first 10 weeks after switch) 10. Up to 2.5 years (crovalimab) and up to Week 25 (eculizumab) 11. At baseline (prevalence) and up to 2.5 years (incidence) 12-14. Up to 2.5 years
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1-3. Dal basale alla Settimana 25 4-8. Fino a 2,5 anni 9. Dalla Settimana 25 alla Settimana 34 (prime 10 settimane dopo il passaggio) 10. Fino a 2,5 anni (crovalimab) e fino alla Settimana 25 (eculizumab) 11. Al basale (prevalenza) e fino a 2,5 anni (incidenza) 12-14 Fino a 2,5 anni |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity Objectives: Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) at baseline and incidence of ADAs during the study. Biomarker Objective:To identify and/or evaluate biomarkers that can potentially provide evidence of crovalimab and eculizumab activity |
Obiettivi di immunogenicità: Prevalenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) al basale e incidenza di ADA durante lo studio. Obiettivo relativo ai biomarcatori: identificare e/o valutare i biomarcatori che possono potenzialmente fornire evidenza di attività per crovalimab ed eculizumab. |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
China |
Colombia |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Peru |
South Africa |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
Czechia |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LPLV for the last remaining patients as follow: Crova treatment: Completion of 24 weeks of crovalimab treatment and either transfer to a separate OLE study or continuation per Roche Policy Ecu treatment: Completion of 24 weeks of study treatment and optional subsequent switch to crovalimab treatment on the study, followed by either transfer to a separate crovalimab OLE study or continuation per Roche Policy Discontinuation prior to completion of last treatment |
LPLV per ultimi pazienti rimanenti: Trattamento con crova:completamento di 24 sett. trattamento con crovalimab e transizione a uno studio OLE separato o continuazione secondo Politica di Roche Trattamento con ecu:completamento di 24 sett. trattamento di studio e successiva transizione facoltativa a trattamento con crovalimab durante studio, seguita da transizione ad altro studio OLE di crovalimab o continuazione secondo Politica di Roche Interruzione prima del completamento di ultimo trattamento |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |