| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| hypercortisolism |
| ipercortisolismo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypercortisolism caused by the body produced more cortisol than it needs due to Cortisol-Secreting Adrenal Adenomas or Hyperplasia |
| ipercortisolismo è un tumore benigno causato dalla produzione di elevati livelli di cortisolo dalle ghiandole surrenali che provoca livelli di cortisolo elevati nell'organismo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020611 |
| E.1.2 | Term | Hypercortisolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To assess the efficacy of relacorilant for the treatment of hypercortisolism in patients with cortisol-secreting adrenal adenomas or hyperplasia, based on glycemic and blood pressure (BP) control at Week 22 compared with placebo
• To assess the safety of relacorilant for the treatment of hypercortisolism |
• Valutare l'efficacia di relacorilant per il trattamento dell'ipercortisolismo in pazienti con adenomi surrenali secernenti cortisolo o iperplasia, sulla base del controllo glicemico e della pressione sanguigna (BP) alla Settimana 22 rispetto al placebo
• Valutare la sicurezza di relacorilant per il trattamento dell'ipercortisolismo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess changes in the HPA axis, and cortisol excess-related comorbidities (body weight, dyslipidemia, and quality of life) in patients with hypercortisolism due to cortisol-secreting adrenal adenomas/hyperplasia
• To assess the pharmacokinetics of relacorilant in patients with hypercortisolism due to cortisol secreting adrenal adenomas/hyperplasia |
• Valutare le variazioni dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e le comorbidità correlate all'eccesso di cortisolo (peso corporeo, dislipidemia e qualità della vita) in pazienti con ipercortisolismo dovuto ad adenomi surrenali secernenti cortisolo/iperplasia
• Valutare la farmacocinetica di relacorilant in pazienti con ipercortisolismo dovuto ad adenomi surrenali secernenti cortisolo/iperplasia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To enroll in this study, each patient Each patient must meet the following key inclusion criteria:
1. Male or female, 18 to 80 years of age, inclusive.
2. Lack of cortisol suppression (>1.8 µg/dL serum cortisol with adequate dexamethasone levels) on either 1-mg overnight or 2-mg 48-hour DST during Screening.
3. Suppressed or low (=15 pg/mL) early-morning ACTH levels on at least
2 occasions during Screening.
4. A radiologically confirmed adrenal lesion (single adenoma, multiple adenomas, hyperplasia [=3 times the size of the normal adrenal gland]).
5. Has at least 1 of the following at Baseline:
• DM (fasting plasma glucose greater than or equal to126 mg/dL and/or 2-hour oGTT plasma glucose greater than or equal to 200 mg/dL at 2 hours, or HbA1c greater than or equal to 6.5%), or IGT (plasma glucose greater than or equal to140 mg/dL and <200 mg/dL on a 2-hour oGTT).
• Systolic hypertension (mean SBP greater than or equal to 130 to greater than or equal to 170 mm Hg) based on 24-
hour ABPM.
6. If receiving medical treatment for DM/IGT or hypertension, they have been on a stable dose for at least 4 weeks prior to first dose of study medication.
7. For women of childbearing potential, has a negative serum pregnancy test at Screening and negative urine pregnancy test at Baseline. |
Per essere arruolato in questo studio, ogni paziente deve soddisfare i seguenti criteri chiave di inclusione:
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 80 anni (compiuti).
2. Mancanza di soppressione del cortisolo (>1,8 µg/dL di cortisolo sierico con adeguati livelli di desametasone) mentre si assume 1 mg durante la notte o 2 mg di DST per 48 ore durante lo screening.
3. Livelli di ACTH soppressi o bassi (=15 pg/mL) al mattino presto in almeno 2 occasioni durante lo screening.
4. Una lesione surrenalica confermata radiologicamente (adenoma singolo, adenomi multipli, iperplasia [=3 volte la dimensione della ghiandola surrenale normale]).
5. Presenza di almeno una delle seguenti condizioni al basale:
• DM (glucosio plasmatico a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dL e/o glucosio plasmatico dopo oGTT dopo 2 ore da carico maggiore o uguale a 200 mg/dL oppure HbA1c maggiore o uguale a 6,5%), oppure IGT (glucosio plasmatico maggiore o uguale a 140 mg/dL e <200 mg/dL dopo oGTT a 2 ore).
• Ipertensione sistolica (SBP media da maggiore o uguale a 130 a maggiore o uguale a 170 mm Hg) in base a ABPM a 24 ore.
6. In caso di trattamento medico in corso per DM/IGT o ipertensione, la dose deve essere stabile da almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Per le donne in grado di procreare, negatività al test di gravidanza su siero allo screening e al test di gravidanza su urina al basale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will not be permitted entry to the study:
1. Has severe, uncontrolled hypertension (mean SBP >170 mm Hg or mean DBP >110 mm Hg at Screening), based on 24-hour ABPM.
2. Has poorly controlled DM (HbA1c >12% at Screening).
3. Has abnormal liver test results (total bilirubin >1.5×ULN or elevated alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >3×ULN at Baseline).
4. Has severe renal insufficiency (glomerular filtration rate greater than or equal to 29 mL/min at Baseline).
5. Has uncontrolled, clinically significant hypothyroidism or hyperthyroidism.
6. Has prolonged QT interval corrected for heart rate using Fridericia's equation (QTcF) (>450 ms for men and >470 ms for women) with normal QRS interval (<120 ms) or QTcF interval >500 ms with wide QRS interval (greater than or equal to 120 ms).
7. Has persistent atrial fibrillation.
8. Has used or plans to use any treatments for Cushing syndrome within
12 weeks prior to Screening and throughout the study, including mifepristone, metyrapone, ketoconazole, fluconazole, or any investigational drug for treatment of Cushing syndrome
9. Has adrenocortical carcinoma.
10. Has pseudo-Cushing syndrome. Patients with known or suspected pseudo-Cushing syndrome based on medical history (such as patients with severe obesity, major depression, or a history of alcoholism) should undergo a dexamethasone-CRH/DDAVP stimulation test to rule-in or
rule-out this possibility.
11. Has autonomous cosecretion of aldosterone.
12. Has plans for adrenalectomy or nodulectomy during the study, including follow-up.
13. Has taken any non-Cushing syndrome investigational drug within 4 weeks prior to Baseline, or within less than 5 times the drug's half-life, whichever is longer.
14. Ongoing use of antidiabetic, antihypertensive, antidepressant or lipid-lowering medications that are highly dependent on CYP3A for clearance and that cannot undergo dose modification upon coadministration with strong CYP3A inhibitors.
15. Ongoing use of any strong CYP3A inhibitor/inducer or any other prohibited medications.
16. Is pregnant or lactating.
17. Is a female patient of childbearing potential who cannot use a highly effective method of contraception (including all women <50 years old, women whose surgical sterilization was performed <6 months ago, and women who have had a menstrual period in the last 2 years).
18. Has an acute or unstable medical problem that could be aggravated by treatment with the investigational study drug.
19. Has a history of severe reaction to the study drug, to a similar class of drug, or to the study drug's excipient.
20. In the Investigator's opinion, should not participate in the study or may not be capable of following the study schedule.
21. Taking medication for treatment of HIV, hepatitis B, or hepatitis C
infection. |
Ai pazienti che soddisfano uno qualunque dei seguenti criteri non sarà consentito l'ingresso allo studio:
1. Presenza di ipertensione grave e incontrollata (SBP media >170 mm Hg o DBP media >110 mm Hg allo screening), in base a ABPM a 24 ore.
2. Presenza di DM poco controllato (HbA1c >12% allo screening).
3. Presenza di risultati anormali degli esami epatici (bilirubina totale >1,5×ULN o alanina-aminotransferasi elevata o aspartato-aminotransferasi >3×ULN al basale).
4. Presenza di grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare maggiore o uguale a 29 mL/min al basale).
5. Presenza di ipotiroidismo o ipertiroidismo incontrollato e clinicamente significativo.
6. Presenza di intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca utilizzando l'equazione di Fridericia (QTcF) (>450 ms per gli uomini e >470 ms per le donne) con intervallo QRS normale (<120 ms) o intervallo QTcF >500 ms con intervallo QRS ampio (maggiore o uguale a 120 ms).
7. Presenza di fibrillazione atriale persistente.
8. Utilizzo pregresso o futuro di qualsiasi trattamento per la sindrome di Cushing entro 12 settimane prima dello screening e per tutta la durata dello studio, compresi mifepristone, metirapone, ketoconazolo, fluconazolo o qualsiasi farmaco sperimentale per il trattamento della sindrome di Cushing.
9. Presenza di carcinoma adrenocorticale.
10. Presenza di sindrome da pseudo-Cushing. I pazienti, in base all'anamnesi, con sindrome da pseudo-Cushing nota o sospetta (come i pazienti con obesità grave, depressione maggiore o una storia di alcolismo) dovrebbero sottoporsi a un test di stimolazione desametasone-CRH/DDAVP per escludere o meno questa possibilità.
11. Presenza di cosecrezione autonoma di aldosterone.
12. Adrenalectomia o nodulectomia in programma durante lo studio, compreso il follow-up.
13. Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale per la sindrome non-Cushing entro 4 settimane prima del basale o entro meno di 5 volte l'emivita del farmaco, a seconda di quale delle due opzioni sia maggiore in termini di durata.
14. Uso in corso di farmaci antidiabetici, antipertensivi, antidepressivi o ipolipemizzanti che sono altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e la cui dose non può essere modificata in caso di somministrazione congiunta con forti inibitori del CYP3A.
15. Uso in corso di qualsiasi forte inibitore/induttore di CYP3A o di qualsiasi altro farmaco proibito.
16. Paziente gravida o in allattamento.
17. Paziente di sesso femminile in grado di procreare che non può utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (comprese tutte le donne di età inferiore ai 50 anni, le donne la cui sterilizzazione chirurgica è stata eseguita <6 mesi fa e le donne che hanno avuto un ciclo mestruale negli ultimi 2 anni).
18. Presenza di un problema medico acuto o instabile che potrebbe essere aggravato dal trattamento con il farmaco sperimentale.
19. Eventi pregressi di reazioni gravi al farmaco in studio, a una classe simile di farmaci o all'eccipiente del farmaco in studio.
20. Secondo il parere dello Sperimentatore, non dovrebbe partecipare allo studio o potrebbe non essere in grado di seguire il programma dello studio.
21. Assunzione in corso di farmaci per il trattamento dell'infezione da HIV, epatite B o epatite C . |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
In patients with DM/IGT, the mean change in AUC glucose, from Baseline to Week 22 as compared between relacorilant and placebo arms.
In patients with systolic hypertension, the mean change in mean systolic blood pressure (SBP) based on 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), from Baseline to Week 22 as compared between relacorilant and placebo arms.
In all patients, assessment of safety based on treatment-emergent adverse events (TEAEs). |
Nei pazienti con DM/IGT, la variazione media dell'AUC del glucosio, dal basale alla Settimana 22, in confronto tra i bracci trattati con relacorilant e placebo.
Nei pazienti con ipertensione sistolica, la variazione media della pressione sanguigna sistolica (SBP) media basata sul monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna per 24 ore (ABPM), dal basale alla Settimana 22 in confronto tra i bracci trattati con relacorilant e placebo.
In tutti i pazienti, valutazione della sicurezza in base agli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• DM/IGT mean change in AUC glucose: from baseline to week 22 (every
4 weeks).
•AE screening: every 4 weeks from week 2
• ABPM (24-hour) test: Screening, every 4 weeks and at early termination |
• DM/IGT - variazione media nella AUC del glucosio: dal basale alla Settimana 22 (ogni 4 settimane).
• Screening degli AE: ogni 4 settimane dalla settimana 2
• Test ABPM (24 ore): Screening, ogni 4 settimane e interruzione anticipata |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Continuous Endpoints
1. In all patients, the mean change in ACTH levels.
2. In patients with DM (HbA1c at Baseline greater than or equal to 6.5%), the mean change in
HbA1c.
3. In patients with DM (HbA1c at Baseline greater than or equal to 6.5%), the mean change in fasting glucose.
4. In patients with systolic hypertension, the mean change in nighttime
SBP.
5. In patients with systolic hypertension, the mean change in DBP.
6. In all patients, the mean change in body weight and waist circumference.
7. In all patients, the mean change in total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, and VLDL.
8. In patients with greater than or equal to 1 abnormal coagulation marker at Baseline, the mean change in factor VIII, von Willebrand factor, protein S, protein C, thrombin antithrombin (TAT), platelets, and partial thromboplastin time (PTT).
9. In all patients, the mean change in DHEA-S levels.
10. In all patients, the mean change in Cushing Quality-of-Life (Cushing
QoL) score.
Summarized with Proportions
1. Proportion of patients with IGT at Baseline who achieved 2-hour oGTT
glucose <140mg/dL at Week 22/ET.
2. Proportion of patients with HbA1c greater than or equal to 7 at Baseline who achieved HbA1 > 7 at Week 22/ET.
3. Proportion of patients with DM (HbA1c greater than or equal to 6.5) at Baseline who achieved 2-hour oGTT glucose <140 mg/dL at Week 22/ET.
4. For patients in the DM/IGT subgroup, the proportion of patients with any decrease in dose of diabetes medication.
5. Proportion of patients with a reduction in the mean change in SBP by
greater than or equal to 5 mm Hg (based on 24-hour ABPM), from Baseline to Week 22/ET.
6. Proportion of patients with a reduction in the mean change in DBP by
5 mm Hg (based on 24-hour ABPM), from Baseline to Week 22/ET.
7. For patients in the systolic hypertension subgroup, the proportion of patients with any decrease in antihypertensive medication due to improved blood pressure.
8. Proportion of patients with normalization of the mean SBP (<130 mm
Hg, based on 24-hour ABPM), from Baseline to Week 22/ET. |
Endpoint continui
1. In tutti i pazienti, variazione media dei livelli di ACTH.
2. Nei pazienti con DM (HbA1c al basale maggiore o uguale a 6,5%), variazione media di HbA1c.
3. Nei pazienti con DM (HbA1c al basale maggiore o uguale a 6,5%), variazione media del glucosio a digiuno.
4. Nei pazienti con ipertensione sistolica, variazione media della SBP notturna.
5. Nei pazienti con ipertensione sistolica, variazione media di DBP.
6. In tutti i pazienti, variazione media del peso corporeo e della circonferenza della vita.
7. In tutti i pazienti, variazione media del colesterolo totale, del colesterolo LDL, dei trigliceridi e del VLDL.
8. Nei pazienti con =1 marcatore di coagulazione anormale al basale, variazione media del fattore VIII, del fattore von Willebrand, della proteina S, della proteina C, del complesso antitrombina-trombina (TAT), delle piastrine e del tempo parziale di tromboplastina (PTT).
9. In tutti i pazienti, variazione media dei livelli di DHEA-S.
10. In tutti i pazienti, variazione media del punteggio del Questionario sulla qualità della vita in soggetti con sindrome di Cushing (Cushing QoL).
Riassunti con percentuali
1. Percentuale di pazienti con IGT al basale che raggiunge un livello di glucosio <140mg/dL secondo oGTT dopo 2 ore alla settimana 22/ET.
2. Percentuale di pazienti con HbA1c maggiore o uguale a 7 al basale che raggiunge un valore HbA1c <7 alla settimana 22/ET.
3. Percentuale di pazienti con DM (HbA1c maggiore o uguale a 6,5) al basale che raggiunge un livello di glucosio <140 mg/dL secondo oGTT dopo 2 ore alla settimana 22/ET.
4. Per i pazienti del sottogruppo DM/IGT, percentuale di pazienti con qualunque diminuzione della dose di farmaci per il diabete.
5. Percentuale di pazienti con una riduzione della variazione media della SBP di maggiore o uguale a 5 mm Hg (in base all'ABPM di 24 ore), dal basale alla settimana 22/ET.
6. Percentuale di pazienti con una riduzione della variazione media della DBP di 5 mm Hg (in base all'ABPM di 24 ore), dal basale alla settimana 22/ET.
7. Per i pazienti nel sottogruppo dell'ipertensione sistolica, percentuale di pazienti con una diminuzione dei farmaci antipertensivi dovuta al miglioramento della pressione sanguigna.
8. Percentuale di pazienti con valore maggiore o uguale a uno nella normalizzazione della SBP media (<130 mm Hg, in base all'ABPM di 24 ore), dal basale alla settimana 22/ET. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Physical examination, body weight, waist circumference, vital signs, haematology, chemistry, pregnancy test: Scr and/or Bln; then every
2 wks
• Sit-to-stand test, trail making test, Cushing QoL questionnaire, Beck
Depression Inventory, 2hr oGTT:at Screening, Week 6-22, ET
• GR activity biomarkers test: Scr, wk6, 10, 14, 22 and ET
• DXA scan and dosing dairy: Bln and wk 22
where: Scr=Screening Bln=Baseline |
• Esame obiettivo, peso corporeo, circonferenza vita, parametri vitali, esami ematologici, chimici, test di gravidanza: Scr e/o bsl; quindi ogni 2 sett.
• Test sit-to-stand (alzarsi da seduto), test di trail making (test dell'esecuzione del tracciato), questionario Cushing QoL, questionario della depressione di Beck, oGTT dopo 2 ore: screening, settimana 6/22 e ET.
• Test dei biomarcatori di attività GR: Scr sett. 6, 10, 14, 22 ed ET
• Scansione DXA e diario sulla somministrazione della dose: bsl e la sett. 22
Dove:
Scr = screening
Bsl = basale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of last contact (visit, telephone, e-mail) with the last patient in the study (LPLV). |
| la fine dello studio è definita come la data dell'ultimo contatto (visita, telefonata, e-mail) con l'ultimo paziente nello studio (LPLV). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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