| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally-advanced or metastatic HER2+ breast cancer |
| carcinoma mammario non resecabile localmente avanzato o metastatico, HER2+ |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic breast cancer |
| Carcinoma mammario avanzato o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare PFS by investigator assessment per RECIST v1.1 between treatment arms |
| Confrontare la PFS in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare OS between treatment arms
- Compare the ORR by investigator assessment per RECIST v1.1 between treatment arms
- Evaluate PFS by BICR per RECIST v1.1 between treatment arms
- Evaluate PFS by investigator assessment per RECIST v1.1 in subjects with brain metastases at baseline between treatment arms
- Evaluate PFS by BICR per RECIST v1.1 in subjects with brain metastases at baseline between treatment arms
- Evaluate the ORR by BICR per RECIST v1.1 between treatment arms
- Evaluate the DOR by investigator assessment per RECIST v1.1 between treatment arms
- Evaluate the DOR by BICR per RECIST v1.1 between treatment arms
Please refer to the protocol for further details. |
- Confrontare la OS tra i bracci di trattamento
- Confrontare ORR in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento
- Valutare la PFS mediante BICR secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento
- Valutare la PFS in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1 nei soggetti con metastasi cerebrali al basale tra i bracci di trattamento
- Valutare la PFS mediante BICR secondo RECIST v1.1 nei soggetti con metastasi cerebrali al basale tra i bracci di trattamento
- Valutare l’ORR mediante BICR secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento
- Valutare la DOR in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento
- Valutare la DOR mediante BICR secondo RECIST v1.1 tra i bracci di trattamento
Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori dettagli |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: A pharmacokinetics (PK) sub-study will assess the effects of tucatinib on the PK of DM1. With additional consent, approximately 50 subjects (enrollment will continue until at least 25 subjects from each treatment arm have completed the sub-study) will participate in a PK sub-study in which additional PK assessments on Days 1, 2, 3, and 5 in Cycle 2 are performed
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Un sottostudio di farmacocinetica (PK) valuterà gli effetti di tucatinib sulla PK di DM1. Con un ulteriore consenso, circa 50 soggetti (l'arruolamento continuerà fino ad almeno 25 soggetti per ciascun braccio di trattamento che hanno completato il sottostudio) parteciperanno al sottostudio PK nel quale verranno eseguite ulteriori valutazioni PK nei giorni 1, 2, 3 e 5 nel ciclo 2
|
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed HER2+ metastatic breast carcinoma, as determined by sponsor-designated central laboratory testing on tumor tissue submitted prior to randomization, from archival tissue or a newlyobtained baseline biopsy of an accessible tumor lesion that has not been
previously irradiated is required
2. History of prior treatment with a taxane and trastuzumab in any setting, separately or in combination. Prior pertuzumab therapy is allowed, but not required.
3. Have progression of unresectable LA/M breast cancer after last systemic therapy, or be intolerant of last systemic therapy
4. Measureable or non-measurable disease assessable by RECIST v1.1 5. HR (estrogen receptor [ER]/ progesterone receptor [PR]) status must
be known prior to randomization
6. Age > =18 years at time of consent
7. ECOG performance status score of 0 or 1
8. Life expectancy > = 6 months, in the opinion of the investigator
9. Adequate hepatic function (refer to protocol)
10. Adequate baseline hematologic parameters (refer to protocol)
11. Estimated glomerular filtration rate (GFR) > = 50 mL/min/1.73 m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equation as
applicable
12. International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT)/activated partial thromboplastin time (aPTT) < = 1.5 X ULN, unless
on medication known to alter INR and PTT/aPTT.
13. Left ventricular ejection fraction (LVEF) > = 50% as assessed by echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition scan (MUGA)
documented within 4 weeks prior to first dose of study treatment 14. For subjects of childbearing potential the following stipulations
apply:
a. Must have a negative serum or urine pregnancy test result within 7 days prior to the first dose of study treatment. A subject with a false
positive result and documented verification that the subject is not pregnant is eligible for participation.
b. Must agree not to try to become pregnant during the study and for at least 7 months after the final dose of study drug administration
c. Must agree not to breastfeed or donate ova, starting at time of informed consent and continuing through 7 months after the final dose
of study drug administration
d. If sexually active in a way that could lead to pregnancy, must consistently use highly effective methods of birth control starting at the
time of informed consent and continuing throughout the study and for at least 7 months after the final dose of study drug administration.
Please refer to protocol for a list of highly effective methods of birth control.
15. For subjects who can father children, the following stipulations apply:
a. Must agree not to donate sperm starting at time of informed consent and continuing throughout the study period and for at least 7 months
after the final study drug administration
b. If sexually active with a person of childbearing potential in a way that could lead to pregnancy, must consistently use a barrier method of birth
control starting at time of informed consent and continuing throughout the study and for at least 7 months after the final dose of study drug
administration
c. If sexually active with a person who is pregnant or breastfeeding, must consistently use a barrier method of birth control starting at time
of informed consent and continuing throughout the study and for at least 7 months after the final dose of study drug administration
16. The subject or the subject's legally acceptable representative must provide written informed consent
17. Subject must be willing and able to comply with study procedures
Please refer to the protocol for further details. |
1. È necessaria la conferma istologica di carcinoma metastatico della mammella HER2+, come determinato dal test del laboratorio centrale designato dallo sponsor sul tessuto tumorale inviato prima della randomizzazione, dal tessuto archiviato prima o dalla nuova biopsia ottenuta al basale di una lesione tumorale accessibile che non è stata precedentemente irradiata
2. Anamnesi di precedente trattamento con un taxano e trastuzumab in qualsiasi contesto, separatamente o in combinazione. La precedente terapia con pertuzumab è consentita, ma non obbligatoria.
3. Presentare progressione del carcinoma mammario non resecabile LA/M dopo l’ultima terapia sistemica, o intolleranza all’ultima terapia sistemica
4. Malattia misurabile o non misurabile valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
5. Lo stato HR (recettore degli estrogeni [ER]/recettore del progesterone [PR]) deve essere noto prima della randomizzazione
6. Età > =18 anni al momento del consenso
7. Punteggio dello stato di validità ECOG di 0 o 1
8. Aspettativa di vita > = 6 mesi, a giudizio dello sperimentatore
9. Funzionalità epatica adeguata (fare riferimento al protocollo)
10. Parametri ematologici adeguati al basale (fare riferimento al protocollo)
11. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) > = 50 ml/min/1,73m² usando l’equazione di studio della Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD), ove applicabile.
12. Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < = 1,5 X ULN, a meno che il farmaco sia noto per alterare INR e PTT/aPTT.
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) > =50% in base alla valutazione effettuata mediante ecocardiogramma (ECO) o documentata tramite scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio
14. Per i soggetti in età fertile si stipula quanto segue:
a. È necessario presentare un risultato negativo al test di gravidanza sul siero o sulle urine entro i 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. Un soggetto con un risultato falso positivo e documentata verifica che il soggetto non è in stato di gravidanza è idoneo per la partecipazione.
b. È necessario accettare di non rimanere incinta durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio.
c. È necessario accettare di non allattare o donare ovuli, a partire dal momento del consenso informato e fino a 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio.
d. In caso di una vita sessuale attiva che potrebbe determinare una gravidanza, è necessario utilizzare in modo costante dei metodi contraccettivi altamente efficaci a partire dal momento del consenso informato e continuando per l’intera durata dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio. Consultare il protocollo per un elenco dei metodi contraccettivi altamente efficaci.
15. Per i soggetti in grado di concepire, si stipula quanto segue:
a. È necessario accettare di non donare sperma a partire dal momento del consenso informato, per tutto il periodo dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio.
b. In caso di una vita sessuale attiva con una persona in età fertile che potrebbe determinare una gravidanza, è necessario utilizzare in modo costante un metodo contraccettivo barriera a partire dal momento del consenso informato e continuando per l’intera durata dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio.
Per ulteriori criteri fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with tucatinib, neratinib, afatinib, trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), or any other investigational anti-HER2, antiEGFR, or HER2 TKI agent. Prior treatment with lapatinib within 12 months of starting study treatment (except in cases where lapatinib was given for < = 21 days and was discontinued for reasons other than disease progression or severe toxicity)
2. Prior treatment with T-DM1
3. History of allergic reactions to trastuzumab or compounds chemically or biologically similar to tucatinib, except for Grade 1 or 2 infusion
related reactions to trastuzumab that were successfully managed, or known allergy to any of the excipients in the study drugs
4. Treatment with any systemic anti-cancer therapy (including hormonal therapy), non-CNS radiation, experimental agent or participation in another interventional clinical trial < =3 weeks prior to first dose of study treatment. An exception for the washout of hormonal therapies is
gonadotropin releasing hormone agonists used for ovarian suppression in premenopausal women, which are permitted concomitant
medications.
5. Any toxicity related to prior cancer therapies that has not resolved to < = Grade 1, with the following exceptions:
- Alopecia;
- Neuropathy, which must have resolved to < = Grade 2;
- Congestive heart failure (CHF), which must have been < = Grade 1 in severity at the time of occurrence, and must have resolved completely
6. Clinically significant cardiopulmonary disease such as:
- Ventricular arrhythmia requiring therapy
- Symptomatic hypertension or uncontrolled asymptomatic hypertension as determined by the investigator
- Any history of symptomatic CHF, left ventricular systolic dysfunction or decrease in ejection fraction
- Severe dyspnea at rest (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 or above) due to complications of advanced
malignancy or hypoxia requiring supplementary oxygen therapy
- > = Grade 2 QTc prolongation on screening electrocardiogram (ECG)
7. Known myocardial infarction or unstable angina within 6 months prior to first dose of study treatment
8. Known carrier of Hepatitis B or Hepatitis C or has other known chronic liver disease
9. Known to be positive for human immunodeficiency virus.
10. Subjects who are pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant from time of informed consent until 7 months following the last
dose of study drug
11. Unable to swallow pills or has significant gastrointestinal disease which would preclude the adequate oral absorption of medications
12. Use of a strong CYP3A4 or CYP2C8 inhibitor within 2 weeks, or use of a strong CYP3A4 or CYP2C8 inducer within 5 days prior to the first dose
of study treatment. CYP3A4 or CYP2C8 inducers and inhibitors are also prohibited as concomitant medications within two weeks of discontinuation of tucatinib treatment. Use of sensitive CYP3A substrates should be avoided two weeks before enrollment and during study treatment.
13. Unable to undergo contrast MRI of the brain
14. Other medical, social, or psychosocial factors that, in the opinion of the investigator, could impact safety or compliance with study
procedures
15. Evidence within 2 years of the start of study treatment of another malignancy that required systemic treatment
16. CNS Exclusion – Based on screening brain MRI, subjects must not have any of the following:
a. Any untreated brain lesions >2.0 cm in size, unless approved by the medical monitor
b. Ongoing use of systemic corticosteroids for control of symptoms of brain metastases at a total daily dose of >2 mg of dexamethasone (or
equivalent). However, subjects on a chronic stable dose of < =2 mg total daily of dexamethasone (or equivalent) may be eligible with approval of
the medical monitor.
Please refer to the protocol for further details. |
1. Precedente trattamento con tucatinib, neratinib, afatinib, trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) o qualsiasi altro agente sperimentale anti-HER2, anti-EGFR, o TKI dell’HER2. Precedente trattamento con lapatinib nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio (salvo nei casi in cui lapatinib è stato somministrato per < = 21 giorni ed è stato interrotto per motivi diversi dalla progressione della malattia o tossicità grave)
2. Precedente trattamento con T-DM1
3. Anamnesi di reazioni allergiche a trastuzumab o sostanze chimicamente o biologicamente simili a tucatinib, ad eccezione delle reazioni associate all’infusione di trastuzumab di grado 1 o 2 che sono state gestite con successo, o allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci dello studio
4. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa la terapia ormonale), radiazioni non mirate al SNC, agente sperimentale o partecipazione a un’altra sperimentazione clinica interventistica < =3 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Un’eccezione per il washout delle terapie ormonali consiste negli agonisti dell’ormone di rilascio della gonadotropina, usati per la soppressione ovarica nelle donne in premenopausa, che sono farmaci concomitanti consentiti.
5. Qualsiasi tossicità correlata alle precedenti terapie antitumorali che non si è risolta al grado < = 1, con le seguenti eccezioni:
- Alopecia
- Neuropatia, che deve essersi risolta al Grado < = 2
- Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che deve essere stata di grado < = 1 al momento dell’insorgenza, e deve essersi risolta completamente
6. Malattia cardiopolmonare clinicamente significativa, come:
- Aritmia ventricolare che necessita di terapia
- Ipertensione sintomatica o ipertensione asintomatica non controllata, in base al giudizio dello sperimentatore
- Qualsiasi anamnesi di CHF sintomatica, disfunzione sistolica ventricolare sinistra o diminuzione della frazione di eiezione
- Grave dispnea a riposo (grado 3 o superiore secondo i Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) a causa delle complicazioni della neoplasia avanzata o ipossia che richiede terapia con ossigeno supplementare
- Prolungamento del QTc di grado > = 2 allo screening in base all’elettrocardiogramma (ECG)
7. Nota anamnesi di infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
8. Noto portatore di epatite B o epatite C o altra nota malattia epatica cronica
9. Positività nota al virus dell’immunodeficienza umana.
10. I soggetti che sono in gravidanza, allattamento, o che stanno pianificando una gravidanza, dal momento del consenso informato fino a 7 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio
11. Incapacità di deglutire compresse o presenza di una malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento orale di farmaci
12. Uso di un forte inibitore del CYP3A4 o del CYP2C8 entro 2 settimane, oppure uso di un forte induttore del CYP3A4 o del CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. Anche i forti inibitori o induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 sono vietati come farmaci concomitanti entro due settimane dall’interruzione del trattamento con tucatinib L’uso di substrati sensibili del CYP3A deve essere evitato due settimane prima dell’arruolamento e durante il trattamento dello studio.
13. Impossibilità di sottoporsi alla RM cerebrale con mezzo di contrasto
14. Altri fattori clinici, sociali o psicosociali che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero avere un impatto sulla sicurezza o sulla conformità con le procedure dello studio
15. Evidenza entro 2 anni dall’inizio del trattamento dello studio di un’altra malignità che richiede un trattamento sistemico
Per ulteriori criteri fare riferimento al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - PFS per RECIST v1.1, as determined by investigator assessment |
| - PFS secondo RECIST v1.1, in base alla valutazione dello sperimentatore principale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 5 years |
| Fino a circa 5 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS
- ORR per RECIST v1.1, by investigator assessment
- PFS per RECIST v1.1, as determined by BICR
- PFS per RECIST v1.1, by investigator assessment in subjects with brain metastases at baseline
- PFS per RECIST v1.1, by BICR in subjects with brain metastases at baseline
- ORR per RECIST v1.1, by BICR
- DOR per RECIST v1.1, by investigator assessment
- DOR per RECIST v1.1, by BICR
- CBR per RECIST v1.1, by investigator assessment
- CBR per RECIST v1.1, by BICR
- Incidence of AEs |
- OS
- ORR secondo RECIST v1.1, secondo la valutazione dello sperimentatore principale
- PFS secondo RECIST v1.1, mediante BICR
- PFS secondo RECIST v1.1, secondo la valutazione dello sperimentatore principale nei soggetti con metastasi cerebrali al basale
- PFS secondo RECIST v1.1, secondo BICR nei soggetti con metastasi cerebrali al basale
- ORR secondo RECIST v1.1, secondo BICR
- DOR secondo RECIST v1.1, secondo la valutazione dello sperimentatore principale
- DOR secondo RECIST v1.1, secondo BICR
- CBR secondo RECIST v1.1, secondo la valutazione dello sperimentatore principale
- CBR secondo RECIST v1.1, secondo BICR
- Incidenza di EA |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 3 years
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 3 years
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 5 years
- Up to approximately 3 years
- Up to approximately 3 years
- Through 1 month following last dose; up to approximately 9 months overall per subject |
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 3 anni
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 3 anni
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 5 anni
- Fino a circa 3 anni
- Fino a circa 3 anni
- Fino a 1 mese dopo l'ultima dose; fino a circa 9 mesi complessivamente per soggetto |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study ends once the number of events required for analysis of endpoints has been reached (estimated 5 years after first subject enrolled) or when the last subject completes the last visit, or last contact, discontinues from the study, or is lost to follow-up, whichever occurs first. |
| Lo studio termina una volta raggiunto il numero di eventi richiesti per l'analisi degli endpoint (si stimano 5 anni dopo il primo arruolamento del primo soggetto) o quando l'ultimo soggetto completa l'ultima visita o l'ultimo contatto, interrompe lo studio o si perde per il follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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